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タイトルSynthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 586, Issue 7827, Page 145-150, Year 2020
掲載日2020年9月23日
著者Qi Li / Jenna Pellegrino / D John Lee / Arthur A Tran / Hector A Chaires / Ruoxi Wang / Jesslyn E Park / Kaijie Ji / David Chow / Na Zhang / Axel F Brilot / Justin T Biel / Gydo van Zundert / Kenneth Borrelli / Dean Shinabarger / Cindy Wolfe / Beverly Murray / Matthew P Jacobson / Estelle Mühle / Olivier Chesneau / James S Fraser / Ian B Seiple /
PubMed 要旨Natural products serve as chemical blueprints for most antibiotics in clinical use. The evolutionary process by which these molecules arise is inherently accompanied by the co-evolution of resistance ...Natural products serve as chemical blueprints for most antibiotics in clinical use. The evolutionary process by which these molecules arise is inherently accompanied by the co-evolution of resistance mechanisms that shorten the clinical lifetime of any given class of antibiotics. Virginiamycin acetyltransferase (Vat) enzymes are resistance proteins that provide protection against streptogramins, potent antibiotics against Gram-positive bacteria that inhibit the bacterial ribosome. Owing to the challenge of selectively modifying the chemically complex, 23-membered macrocyclic scaffold of group A streptogramins, analogues that overcome the resistance conferred by Vat enzymes have not been previously developed. Here we report the design, synthesis, and antibacterial evaluation of group A streptogramin antibiotics with extensive structural variability. Using cryo-electron microscopy and forcefield-based refinement, we characterize the binding of eight analogues to the bacterial ribosome at high resolution, revealing binding interactions that extend into the peptidyl tRNA-binding site and towards synergistic binders that occupy the nascent peptide exit tunnel. One of these analogues has excellent activity against several streptogramin-resistant strains of Staphylococcus aureus, exhibits decreased rates of acetylation in vitro, and is effective at lowering bacterial load in a mouse model of infection. Our results demonstrate that the combination of rational design and modular chemical synthesis can revitalize classes of antibiotics that are limited by naturally arising resistance mechanisms.
リンクNature / PubMed:32968273 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.5 - 3.05 Å
構造データ

20296

6pc5

EMDB-20296, PDB-6pc5:
E. coli 50S ribosome bound to compounds 46 and VS1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

20297

6pc6

EMDB-20297, PDB-6pc6:
E. coli 50S ribosome bound to compound 47
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

20298

6pc7

EMDB-20298, PDB-6pc7:
E. coli 50S ribosome bound to compound 46
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

20299

6pc8

EMDB-20299, PDB-6pc8:
E. coli 50S ribosome bound to compound 40q
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

20300

6pch

EMDB-20300, PDB-6pch:
E. coli 50S ribosome bound to compound 21
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

20304

6pcq

EMDB-20304, PDB-6pcq:
E. coli 50S ribosome bound to VM2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

20305

6pcr

EMDB-20305, PDB-6pcr:
E. coli 50S ribosome bound to compound 40o
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

20306

6pcs

EMDB-20306, PDB-6pcs:
E. coli 50S ribosome bound to compound 40e
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

20307

6pct

EMDB-20307, PDB-6pct:
E. coli 50S ribosome bound to compound 41q
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

21969

6wyv

EMDB-21969, PDB-6wyv:
E. coli 50S ribosome bound to compounds 47 and VS1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.75 Å

PDB-6x3c:
Crystal structure of streptogramin A acetyltransferase VatA from Staphylococcus aureus in complex with streptogramin analog F1037 (47)
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3.05 Å

PDB-6x3j:
Crystal structure of streptogramin A acetyltransferase VatA from Staphylococcus aureus in complex with streptogramin analog F0224 (46)
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.7 Å

化合物

ChemComp-O7V:
(2R)-2-[(3S,4R,5E,10E,12E,14S,16R,26aR)-16-fluoro-14-hydroxy-4,12-dimethyl-1,7,22-trioxo-4,7,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosin-3-yl]propyl isoquinolin-3-ylcarbamate

ChemComp-O7S:
(3R,4R,5E,10E,12E,14S,16R,26aR)-16-fluoro-14-hydroxy-12-methyl-3-(propan-2-yl)-4-(prop-2-en-1-yl)-3,4,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,7H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosine-1,7,22-trione

ChemComp-O7Y:
(2R)-2-[(3S,4R,5E,10E,12E,14S,26aR)-14-hydroxy-4,12-dimethyl-1,7,16,22-tetraoxo-4,7,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosin-3-yl]propyl isoquinolin-3-ylcarbamate

ChemComp-O8D:
(3R,4R,5E,10E,12E,14S,26aR)-14-hydroxy-12-methyl-3-(propan-2-yl)-4-(prop-2-en-1-yl)-8,9,14,15,24,25,26,26a-octahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosine-1,7,16,22(4H,17H)-tetrone

ChemComp-O8J:
(3R,4R,5E,10E,12E,14S,26aR)-14-hydroxy-4,12-dimethyl-3-(propan-2-yl)-8,9,14,15,24,25,26,26a-octahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosine-1,7,16,22(4H,17H)-tetrone

ChemComp-O8P:
(2R)-2-[(3S,4R,5E,10E,12E,14S,26aR)-14-hydroxy-4,12-dimethyl-1,7,16,22-tetraoxo-4,7,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosin-3-yl]propyl (2-bromopyridin-4-yl)carbamate

ChemComp-O8S:
(2R)-2-[(3S,4R,5E,10E,12E,14S,26aR)-14-hydroxy-4,12-dimethyl-1,7,16,22-tetraoxo-4,7,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosin-3-yl]propyl [4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate

ChemComp-O8V:
(2S)-2-[(3S,4R,5E,10E,12E,14S,26aR)-14-hydroxy-4,12-dimethyl-1,7,16,22-tetraoxo-4,7,8,9,14,15,16,17,24,25,26,26a-dodecahydro-1H,3H,22H-21,18-(azeno)pyrrolo[2,1-c][1,8,4,19]dioxadiazacyclotetracosin-3-yl]propyl isoquinolin-3-ylcarbamate

ChemComp-SXA:
THIOACETIC ACID S-{2-[3-(2-HYDROXY-3,3-DIMETHYL-4-PHOSPHONOOXY-BUTYRYLAMINO)-PROPIONYLAMINO]-ETHYL} ESTER

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • escherichia coli (大腸菌)
  • streptomyces virginiae (バクテリア)
  • staphylococcus aureus (黄色ブドウ球菌)
キーワードRIBOSOME / E. coli ribosome / streptogramin A analog / antibiotics / TRANSFERASE / Acetyltransferase

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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