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タイトルStructure of human TRPV4 in complex with GTPase RhoA.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 14, Issue 1, Page 3733, Year 2023
掲載日2023年6月23日
著者Kirill D Nadezhdin / Irina A Talyzina / Aravind Parthasarathy / Arthur Neuberger / David X Zhang / Alexander I Sobolevsky /
PubMed 要旨Transient receptor potential (TRP) channel TRPV4 is a polymodal cellular sensor that responds to moderate heat, cell swelling, shear stress, and small-molecule ligands. It is involved in ...Transient receptor potential (TRP) channel TRPV4 is a polymodal cellular sensor that responds to moderate heat, cell swelling, shear stress, and small-molecule ligands. It is involved in thermogenesis, regulation of vascular tone, bone homeostasis, renal and pulmonary functions. TRPV4 is implicated in neuromuscular and skeletal disorders, pulmonary edema, and cancers, and represents an important drug target. The cytoskeletal remodeling GTPase RhoA has been shown to suppress TRPV4 activity. Here, we present a structure of the human TRPV4-RhoA complex that shows RhoA interaction with the membrane-facing surface of the TRPV4 ankyrin repeat domains. The contact interface reveals residues that are mutated in neuropathies, providing an insight into the disease pathogenesis. We also identify the binding sites of the TRPV4 agonist 4α-PDD and the inhibitor HC-067047 at the base of the S1-S4 bundle, and show that agonist binding leads to pore opening, while channel inhibition involves a π-to-α transition in the pore-forming helix S6. Our structures elucidate the interaction interface between hTRPV4 and RhoA, as well as residues at this interface that are involved in TRPV4 disease-causing mutations. They shed light on TRPV4 activation and inhibition and provide a template for the design of future therapeutics for treatment of TRPV4-related diseases.
リンクNat Commun / PubMed:37353478 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.77 - 3.49 Å
構造データ

40958

8t1b

EMDB-40958, PDB-8t1b:
Cryo-EM structure of full-length human TRPV4 in apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

40959

8t1c

EMDB-40959, PDB-8t1c:
Cryo-EM structure of human TRPV4 ankyrin repeat domain in complex with GTPase RhoA
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.49 Å

40960

8t1d

EMDB-40960, PDB-8t1d:
Open-state cryo-EM structure of full-length human TRPV4 in complex with agonist 4a-PDD
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.35 Å

40961

8t1e

EMDB-40961, PDB-8t1e:
Closed-state cryo-EM structure of full-length human TRPV4 in the presence of 4a-PDD
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.77 Å

40962

8t1f

EMDB-40962, PDB-8t1f:
Cryo-EM structure of full-length human TRPV4 in complex with antagonist HC-067047
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.49 Å

化合物

ChemComp-9ZR:
[(2~{R})-2-[(~{Z})-hexadec-9-enoyl]oxy-3-[oxidanyl-[2-(trimethyl-$l^{4}-azanyl)ethoxy]phosphoryl]oxy-propyl] (~{Z})-docos-13-enoate

ChemComp-YJ0:
(2R)-2-{[(4-O-hexopyranosyl-beta-D-glucopyranosyl)oxy]methyl}-4-{[(25R)-5beta,14beta,17beta-spirostan-3beta-yl]oxy}butyl 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-beta-D-glucopyranoside

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-XS9:
(1aR,1bS,4aS,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-9a-(decanoyloxy)-4a,7b-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-5-oxo-1a,1b,4,4a,5,7a,7b,8,9,9a-decahydro-1H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-9-yl decanoate / 4α-ホルボ-ル12,13-ジデカノア-ト

ChemComp-X7N:
2-methyl-1-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-5-phenyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide / HC-067047

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • human betaherpesvirus 5 (ヘルペスウイルス)
  • human cytomegalovirus (ヘルペスウイルス)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / transient receptor potential V family member 4 / TRP / channel / TRPV4 / TRP channels / GTPase / transforming protein RhoA / RhoA / ankyrin repeat domain / GDP / guanosine diphosphate / agonist / 4a-PDD / open state / 4alpha-Phorbol 12 / 13-didecanoate / closed state / antagonist / inhibited state / HC-067047

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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