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タイトルMolecular mechanism of APC/C activation by mitotic phosphorylation.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 533, Issue 7602, Page 260-264, Year 2016
掲載日2016年5月12日
著者Suyang Zhang / Leifu Chang / Claudio Alfieri / Ziguo Zhang / Jing Yang / Sarah Maslen / Mark Skehel / David Barford /
PubMed 要旨In eukaryotes, the anaphase-promoting complex (APC/C, also known as the cyclosome) regulates the ubiquitin-dependent proteolysis of specific cell-cycle proteins to coordinate chromosome segregation ...In eukaryotes, the anaphase-promoting complex (APC/C, also known as the cyclosome) regulates the ubiquitin-dependent proteolysis of specific cell-cycle proteins to coordinate chromosome segregation in mitosis and entry into the G1 phase. The catalytic activity of the APC/C and its ability to specify the destruction of particular proteins at different phases of the cell cycle are controlled by its interaction with two structurally related coactivator subunits, Cdc20 and Cdh1. Coactivators recognize substrate degrons, and enhance the affinity of the APC/C for its cognate E2 (refs 4-6). During mitosis, cyclin-dependent kinase (Cdk) and polo-like kinase (Plk) control Cdc20- and Cdh1-mediated activation of the APC/C. Hyperphosphorylation of APC/C subunits, notably Apc1 and Apc3, is required for Cdc20 to activate the APC/C, whereas phosphorylation of Cdh1 prevents its association with the APC/C. Since both coactivators associate with the APC/C through their common C-box and Ile-Arg tail motifs, the mechanism underlying this differential regulation is unclear, as is the role of specific APC/C phosphorylation sites. Here, using cryo-electron microscopy and biochemical analysis, we define the molecular basis of how phosphorylation of human APC/C allows for its control by Cdc20. An auto-inhibitory segment of Apc1 acts as a molecular switch that in apo unphosphorylated APC/C interacts with the C-box binding site and obstructs engagement of Cdc20. Phosphorylation of the auto-inhibitory segment displaces it from the C-box-binding site. Efficient phosphorylation of the auto-inhibitory segment, and thus relief of auto-inhibition, requires the recruitment of Cdk-cyclin in complex with a Cdk regulatory subunit (Cks) to a hyperphosphorylated loop of Apc3. We also find that the small-molecule inhibitor, tosyl-l-arginine methyl ester, preferentially suppresses APC/C(Cdc20) rather than APC/C(Cdh1), and interacts with the binding sites of both the C-box and Ile-Arg tail motifs. Our results reveal the mechanism for the regulation of mitotic APC/C by phosphorylation and provide a rationale for the development of selective inhibitors of this state.
リンクNature / PubMed:27120157 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.4 - 4.3 Å
構造データ

3385

5g04

EMDB-3385: Cryo-EM structure of the human APC/C-Cdc20-Hsl1 complex
PDB-5g04: Structure of the human APC-Cdc20-Hsl1 complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

EMDB-3386:
Cryo-EM structure of human apo unphosphorylated APC/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

EMDB-3387:
Cryo-EM structure of human apo phosphorylated APC/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.3 Å

3388

5g05

EMDB-3388: Cryo-EM structure of combined apo phosphorylated APC/C
PDB-5g05: Cryo-EM structure of combined apo phosphorylated APC
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

EMDB-3389:
Cryo-EM structure of a human APC/C mutant with Apc1 300s loop deleted
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

EMDB-3390:
Cryo-EM structure of a human APC/C mutant with Apc1 300s loop deleted in complex with TAME
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.0 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
  • unidentified (未定義)
  • bos taurus (ウシ)
キーワードCELL CYCLE / PHOSPHORYLATION / MITOSIS / UBIQUITINATION

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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