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タイトルMolecular basis of polyspecific drug and xenobiotic recognition by OCT1 and OCT2.
ジャーナル・号・ページNat Struct Mol Biol, Vol. 30, Issue 7, Page 1001-1011, Year 2023
掲載日2023年6月8日
著者Yang Suo / Nicholas J Wright / Hugo Guterres / Justin G Fedor / Kevin John Butay / Mario J Borgnia / Wonpil Im / Seok-Yong Lee /
PubMed 要旨A wide range of endogenous and xenobiotic organic ions require facilitated transport systems to cross the plasma membrane for their disposition. In mammals, organic cation transporter (OCT) subtypes ...A wide range of endogenous and xenobiotic organic ions require facilitated transport systems to cross the plasma membrane for their disposition. In mammals, organic cation transporter (OCT) subtypes 1 and 2 (OCT1 and OCT2, also known as SLC22A1 and SLC22A2, respectively) are polyspecific transporters responsible for the uptake and clearance of structurally diverse cationic compounds in the liver and kidneys, respectively. Notably, it is well established that human OCT1 and OCT2 play central roles in the pharmacokinetics and drug-drug interactions of many prescription medications, including metformin. Despite their importance, the basis of polyspecific cationic drug recognition and the alternating access mechanism for OCTs have remained a mystery. Here we present four cryo-electron microscopy structures of apo, substrate-bound and drug-bound OCT1 and OCT2 consensus variants, in outward-facing and outward-occluded states. Together with functional experiments, in silico docking and molecular dynamics simulations, these structures uncover general principles of organic cation recognition by OCTs and provide insights into extracellular gate occlusion. Our findings set the stage for a comprehensive structure-based understanding of OCT-mediated drug-drug interactions, which will prove critical in the preclinical evaluation of emerging therapeutics.
リンクNat Struct Mol Biol / PubMed:37291422 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.45 - 3.77 Å
構造データ

28586

8et6

EMDB-28586, PDB-8et6:
Cryo-EM structure of the organic cation transporter 1 in the apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.57 Å

28587

8et7

EMDB-28587, PDB-8et7:
Cryo-EM structure of the organic cation transporter 1 in complex with diphenhydramine
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.77 Å

28588

8et8

EMDB-28588, PDB-8et8:
Cryo-EM structure of the organic cation transporter 1 in complex with verapamil
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.45 Å

28589

8et9

EMDB-28589, PDB-8et9:
Cryo-EM structure of the organic cation transporter 2 in complex with 1-methyl-4-phenylpyridinium
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.61 Å

化合物

ChemComp-2PM:
N-[2-(BENZHYDRYLOXY)ETHYL]-N,N-DIMETHYLAMINE / ジフェンヒドラミン

ChemComp-4YH:
(2S)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile / (-)-ベラパミル

ChemComp-WRF:
1-methyl-4-phenylpyridin-1-ium / MPP+

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / organic cation / transport / membrane protein / Cation

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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