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タイトルSeesaw conformations of Npl4 in the human p97 complex and the inhibitory mechanism of a disulfiram derivative.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 12, Issue 1, Page 121, Year 2021
掲載日2021年1月5日
著者Man Pan / Qingyun Zheng / Yuanyuan Yu / Huasong Ai / Yuan Xie / Xin Zeng / Chu Wang / Lei Liu / Minglei Zhao /
PubMed 要旨p97, also known as valosin-containing protein (VCP) or Cdc48, plays a central role in cellular protein homeostasis. Human p97 mutations are associated with several neurodegenerative diseases. ...p97, also known as valosin-containing protein (VCP) or Cdc48, plays a central role in cellular protein homeostasis. Human p97 mutations are associated with several neurodegenerative diseases. Targeting p97 and its cofactors is a strategy for cancer drug development. Despite significant structural insights into the fungal homolog Cdc48, little is known about how human p97 interacts with its cofactors. Recently, the anti-alcohol abuse drug disulfiram was found to target cancer through Npl4, a cofactor of p97, but the molecular mechanism remains elusive. Here, using single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM), we uncovered three Npl4 conformational states in complex with human p97 before ATP hydrolysis. The motion of Npl4 results from its zinc finger motifs interacting with the N domain of p97, which is essential for the unfolding activity of p97. In vitro and cell-based assays showed that the disulfiram derivative bis-(diethyldithiocarbamate)-copper (CuET) can bypass the copper transporter system and inhibit the function of p97 in the cytoplasm by releasing cupric ions under oxidative conditions, which disrupt the zinc finger motifs of Npl4, locking the essential conformational switch of the complex.
リンクNat Commun / PubMed:33402676 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.89 - 4.5 Å
構造データ

EMDB-21824:
Complex structure of human p97-Npl4/Ufd1 (State I)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

EMDB-21825:
Complex structure of human p97-Npl4/Ufd1 (State II)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.7 Å

EMDB-21826:
Complex structure of human p97-Npl4/Ufd1 (State III)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

EMDB-21827:
Human p97 in complex with Npl4/Ufd1 and polyubiquitinated Ub-Eos (State I)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.2 Å

EMDB-21828:
Human p97 in complex with Npl4/Ufd1 and polyubiquitinated Ub-Eos (State II)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.3 Å

EMDB-21829:
Human p97 in complex with Npl4/Ufd1 and polyubiquitinated Ub-Eos (State III)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.5 Å

EMDB-21830:
Complex of human p97-Npl4/Ufd1 in the presence of cupric ion
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

22521

7jy5

EMDB-22521: Map of human p97 in complex with ATPgammaS and Npl4/Ufd1 (masked around p97 and C6 averaged)
PDB-7jy5: Structure of human p97 in complex with ATPgammaS and Npl4/Ufd1 (masked around p97)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.89 Å

化合物

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-AGS:
PHOSPHOTHIOPHOSPHORIC ACID-ADENYLATE ESTER / ATP-γ-S / ATP-gamma-S, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSLOCASE / AAA+ ATPase Chaperon Protein homeostasis

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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