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タイトルStructure of LRRK2 in Parkinson's disease and model for microtubule interaction.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 588, Issue 7837, Page 344-349, Year 2020
掲載日2020年8月19日
著者C K Deniston / J Salogiannis / S Mathea / D M Snead / I Lahiri / M Matyszewski / O Donosa / R Watanabe / J Böhning / A K Shiau / S Knapp / E Villa / S L Reck-Peterson / A E Leschziner /
PubMed 要旨Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is the most commonly mutated gene in familial Parkinson's disease and is also linked to its idiopathic form. LRRK2 has been proposed to function in membrane ...Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is the most commonly mutated gene in familial Parkinson's disease and is also linked to its idiopathic form. LRRK2 has been proposed to function in membrane trafficking and colocalizes with microtubules. Despite the fundamental importance of LRRK2 for understanding and treating Parkinson's disease, structural information on the enzyme is limited. Here we report the structure of the catalytic half of LRRK2, and an atomic model of microtubule-associated LRRK2 built using a reported cryo-electron tomography in situ structure. We propose that the conformation of the LRRK2 kinase domain regulates its interactions with microtubules, with a closed conformation favouring oligomerization on microtubules. We show that the catalytic half of LRRK2 is sufficient for filament formation and blocks the motility of the microtubule-based motors kinesin 1 and cytoplasmic dynein 1 in vitro. Kinase inhibitors that stabilize an open conformation relieve this interference and reduce the formation of LRRK2 filaments in cells, whereas inhibitors that stabilize a closed conformation do not. Our findings suggest that LRRK2 can act as a roadblock for microtubule-based motors and have implications for the design of therapeutic LRRK2 kinase inhibitors.
リンクNature / PubMed:32814344 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.47 - 13.4 Å
構造データ

21250

6vno

6vp6

6vp7

6vp8

EMDB-21250, PDB-6vno, PDB-6vp6, PDB-6vp7, PDB-6vp8:
Cryo-EM structure of the C-terminal half of the Parkinson's Disease-linked protein Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

EMDB-21306:
Cryo-EM map of the C-terminal half of Leucine Rich Repeat Kinase 2 as a monomer at 8.1 angstroms
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.1 Å

EMDB-21309:
Cryo-EM map of C-terminal half of Leucine Rich Repeat Kinase 2 as a COR-COR domain dimer at 9.5 angstroms
手法: EM (単粒子) / 解像度: 9.5 Å

EMDB-21310:
Cryo-EM map of C-terminal half of Leucine Rich Repeat Kinase 2 as a WD40-WD40 domain dimer at 13.4 angstroms
手法: EM (単粒子) / 解像度: 13.4 Å

EMDB-21311:
Cryo-EM map of C-terminal half of Leucine Rich Repeat Kinase 2 as a COR-COR domain dimer in the presence of the MLi-2 kinase inhibitor at 9.0 angstroms
手法: EM (単粒子) / 解像度: 9.0 Å

EMDB-21312:
Cryo-EM map of C-terminal half of Leucine Rich Repeat Kinase 2 as a WD40-WD40 domain dimer in the presence of the MLi-2 kinase inhibitor at 10.2 angstroms
手法: EM (単粒子) / 解像度: 10.2 Å

化合物

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードSIGNALING PROTEIN / Kinase / GTPase

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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