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タイトルStructural basis of SARM1 activation, substrate recognition, and inhibition by small molecules.
ジャーナル・号・ページMol Cell, Vol. 82, Issue 9, Page 1643-1659.e10, Year 2022
掲載日2022年5月5日
著者Yun Shi / Philip S Kerry / Jeffrey D Nanson / Todd Bosanac / Yo Sasaki / Raul Krauss / Forhad K Saikot / Sarah E Adams / Tamim Mosaiab / Veronika Masic / Xianrong Mao / Faith Rose / Eduardo Vasquez / Marieke Furrer / Katie Cunnea / Andrew Brearley / Weixi Gu / Zhenyao Luo / Lou Brillault / Michael J Landsberg / Aaron DiAntonio / Bostjan Kobe / Jeffrey Milbrandt / Robert O Hughes / Thomas Ve /
PubMed 要旨The NADase SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) is a key executioner of axon degeneration and a therapeutic target for several neurodegenerative conditions. We show that a potent SARM1 ...The NADase SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) is a key executioner of axon degeneration and a therapeutic target for several neurodegenerative conditions. We show that a potent SARM1 inhibitor undergoes base exchange with the nicotinamide moiety of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) to produce the bona fide inhibitor 1AD. We report structures of SARM1 in complex with 1AD, NAD mimetics and the allosteric activator nicotinamide mononucleotide (NMN). NMN binding triggers reorientation of the armadillo repeat (ARM) domains, which disrupts ARM:TIR interactions and leads to formation of a two-stranded TIR domain assembly. The active site spans two molecules in these assemblies, explaining the requirement of TIR domain self-association for NADase activity and axon degeneration. Our results reveal the mechanisms of SARM1 activation and substrate binding, providing rational avenues for the design of new therapeutics targeting SARM1.
リンクMol Cell / PubMed:35334231 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度1.6 - 8.5 Å
構造データ

24272

7nak

EMDB-24272, PDB-7nak:
Cryo-EM structure of activated human SARM1 in complex with NMN and 1AD (TIR:1AD)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

24273

7nal

EMDB-24273, PDB-7nal:
Cryo-EM structure of activated human SARM1 in complex with NMN and 1AD (ARM and SAM domains)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

EMDB-24274: Cryo-EM structure of activated human SARM1 in complex with NMN and 1AD (SAM-TIR:1AD)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.6 Å

EMDB-26191: Cryo-EM structure of human SARM1 TIR domain in complex with 1AD
手法: EM (単粒子) / 解像度: 8.5 Å

PDB-7nag:
Crystal structure of the TIR domain from human SARM1 in complex with 1AD
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.72 Å

PDB-7nah:
Crystal structure of the TIR domain from human SARM1 in complex with 2AD
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.79 Å

PDB-7nai:
Crystal structure of the TIR domain from human SARM1 in complex with 3AD
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.74 Å

PDB-7naj:
Crystal structure of the TIR domain from human SARM1 in complex with ara-2'F-ADPR
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.6 Å

化合物

ChemComp-1QD:
[[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(5-iodanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate

ChemComp-HOH:
WATER / 水

ChemComp-1OF:
[[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-3,4-bis(oxidanyl)-5-(8-oxidanylidene-7~{H}-2,7-naphthyridin-2-yl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate

ChemComp-1O4:
[[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(8-azanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate

ChemComp-1LK:
1,4-anhydro-2-deoxy-2-fluoro-5-O-[(S)-hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]-D-arabinitol

ChemComp-NMN:
BETA-NICOTINAMIDE RIBOSE MONOPHOSPHATE / ニコチンアミドモノヌクレオチド / ニコチンアミドモノヌクレオチド

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードHYDROLASE (加水分解酵素) / NADase / Axon degeneration / HYDROLASE/Inhibitor / inhibitor (酵素阻害剤) / HYDROLASE-Inhibitor complex / complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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