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タイトルPositive allosteric mechanisms of adenosine A receptor-mediated analgesia.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 597, Issue 7877, Page 571-576, Year 2021
掲載日2021年9月8日
著者Christopher J Draper-Joyce / Rebecca Bhola / Jinan Wang / Apurba Bhattarai / Anh T N Nguyen / India Cowie-Kent / Kelly O'Sullivan / Ling Yeong Chia / Hariprasad Venugopal / Celine Valant / David M Thal / Denise Wootten / Nicolas Panel / Jens Carlsson / Macdonald J Christie / Paul J White / Peter Scammells / Lauren T May / Patrick M Sexton / Radostin Danev / Yinglong Miao / Alisa Glukhova / Wendy L Imlach / Arthur Christopoulos /
PubMed 要旨The adenosine A receptor (AR) is a promising therapeutic target for non-opioid analgesic agents to treat neuropathic pain. However, development of analgesic orthosteric AR agonists has failed because ...The adenosine A receptor (AR) is a promising therapeutic target for non-opioid analgesic agents to treat neuropathic pain. However, development of analgesic orthosteric AR agonists has failed because of a lack of sufficient on-target selectivity as well as off-tissue adverse effects. Here we show that [2-amino-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone] (MIPS521), a positive allosteric modulator of the AR, exhibits analgesic efficacy in rats in vivo through modulation of the increased levels of endogenous adenosine that occur in the spinal cord of rats with neuropathic pain. We also report the structure of the AR co-bound to adenosine, MIPS521 and a G heterotrimer, revealing an extrahelical lipid-detergent-facing allosteric binding pocket that involves transmembrane helixes 1, 6 and 7. Molecular dynamics simulations and ligand kinetic binding experiments support a mechanism whereby MIPS521 stabilizes the adenosine-receptor-G protein complex. This study provides proof of concept for structure-based allosteric drug design of non-opioid analgesic agents that are specific to disease contexts.
リンクNature / PubMed:34497422 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.2 - 3.3 Å
構造データ

23280

7ld3

EMDB-23280, PDB-7ld3:
Cryo-EM structure of the human adenosine A1 receptor-Gi2-protein complex bound to its endogenous agonist and an allosteric ligand
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

23281

7ld4

EMDB-23281, PDB-7ld4:
Cryo-EM structure of the human adenosine A1 receptor-Gi2-protein complex bound to its endogenous agonist
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

化合物

ChemComp-ADN:
ADENOSINE / アデノシン / アデノシン

ChemComp-XTD:
{2-amino-4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]thiophen-3-yl}(4-chlorophenyl)methanone

ChemComp-HOH:
WATER / 水

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードSIGNALING PROTEIN / membrane protein (膜タンパク質) / active-state G protein-coupled receptor / adenosine A1 receptor / PAM / allosteric modulator (アロステリック調節因子)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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