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タイトルGABA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 565, Issue 7740, Page 454-459, Year 2019
掲載日2019年1月2日
著者Simonas Masiulis / Rooma Desai / Tomasz Uchański / Itziar Serna Martin / Duncan Laverty / Dimple Karia / Tomas Malinauskas / Jasenko Zivanov / Els Pardon / Abhay Kotecha / Jan Steyaert / Keith W Miller / A Radu Aricescu /
PubMed 要旨Type-A γ-aminobutyric (GABA) receptors are ligand-gated chloride channels with a very rich pharmacology. Some of their modulators, including benzodiazepines and general anaesthetics, are among the ...Type-A γ-aminobutyric (GABA) receptors are ligand-gated chloride channels with a very rich pharmacology. Some of their modulators, including benzodiazepines and general anaesthetics, are among the most successful drugs in clinical use and are common substances of abuse. Without reliable structural data, the mechanistic basis for the pharmacological modulation of GABA receptors remains largely unknown. Here we report several high-resolution cryo-electron microscopy structures in which the full-length human α1β3γ2L GABA receptor in lipid nanodiscs is bound to the channel-blocker picrotoxin, the competitive antagonist bicuculline, the agonist GABA (γ-aminobutyric acid), and the classical benzodiazepines alprazolam and diazepam. We describe the binding modes and mechanistic effects of these ligands, the closed and desensitized states of the GABA receptor gating cycle, and the basis for allosteric coupling between the extracellular, agonist-binding region and the transmembrane, pore-forming region. This work provides a structural framework in which to integrate previous physiology and pharmacology research and a rational basis for the development of GABA receptor modulators.
リンクNature / PubMed:30602790 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.04 - 3.69 Å
構造データ

EMDB-0275, PDB-6hug:
CryoEM structure of human full-length alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with picrotoxin and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-0279, PDB-6huj:
CryoEM structure of human full-length heteromeric alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with picrotoxin, GABA and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.04 Å

EMDB-0280, PDB-6huk:
CryoEM structure of human full-length alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with bicuculline and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.69 Å

EMDB-0282, PDB-6huo:
CryoEM structure of human full-length heteromeric alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with alprazolam (Xanax), GABA and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.26 Å

EMDB-0283, PDB-6hup:
CryoEM structure of human full-length alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with diazepam (Valium), GABA and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.58 Å

化合物

ChemComp-PIO:
[(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(oxidanyl)-4,5-diphosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-propyl] octanoate / 1-O-(1-O,2-O-ジオクタノイル-L-グリセロ-3-ホスホ)-D-myo-イノシト-ル4,5-ビスりん酸

ChemComp-RI5:
(1aR,2aR,3S,6R,6aS,8aS,8bR,9R)-2a-hydroxy-8b-methyl-9-(prop-1-en-2-yl)hexahydro-3,6-methano-1,5,7-trioxacyclopenta[ij]c / toxin*YM

ChemComp-ABU:
GAMMA-AMINO-BUTANOIC ACID / GABA

ChemComp-H0Z:
bicuculline methochloride / ビククリン / アンタゴニスト, alkaloid*YM

ChemComp-08H:
8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine / アルプラゾラム

ChemComp-DZP:
7-CHLORO-1-METHYL-5-PHENYL-1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE / ジアゼパム

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • lama glama (ラマ)
  • bos taurus (ウシ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GABAAR / PTX / Membrane / Channel / Nanobody / Megabody / Cys-loop / PLGIC / Inhibition / Signalling / CNS / Neurons / Chloride / Ion / GABA / Picrotoxin / BCC / Bicuculline / Antagonist / Cys-loop receptor

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EMN文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2021年10月5日: 温度感受性及び、機械刺激依存性イオンチャネルに関するノーベル賞

温度感受性及び、機械刺激依存性イオンチャネルに関するノーベル賞

  • 2021年のノーベル医学・生理学賞は、温度と触覚の受容体を発見したデビッド・ジュリアスとアーデム・パタポウティアンに共同で授与されました
  • EM Navigatorでは、両先駆者によるクライオEM構造データを見つけることができます

外部リンク:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021 - NobelPrize.org / Structure data by Ardem Patapoutian / Structure data by David Julius

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年7月5日: テキストデータのダウンロード

テキストデータのダウンロード

EM Navigatorの以下のサービスのデータが、テキスト形式でダウンロードできるようになりました。ダウンロードしたデータをExcelなどで読み込むことができます。

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EM Navigator 検索検索結果CSV, TSV, JSON
EM Navigator 統計情報表データCSV, TSV

関連情報:EMN検索 / EMN統計情報

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3DEM構造データから引用されている文献のデータベース

  • EMDDBとPDBの3次元電子顕微鏡エントリから引用されている文献のデータベースです。
  • PubMedのデータを利用しています。

関連情報:EMDB / PDB / Q: EM Navigatorの情報源は? / EM Navigator / 万見文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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