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タイトルStructures of G-protein coupled receptor HCAR3 in complex with selective agonists reveal the basis for ligand recognition and selectivity.
ジャーナル・号・ページPLoS Biol, Vol. 23, Issue 12, Page e3003480, Year 2025
掲載日2025年12月8日
著者Fang Ye / Zhiyi Zhang / Binghao Zhang / Xinyu Li / Jiaxi Deng / Qian Miao / Peiruo Ning / Yunlin Chi / Geng Chen / Zhangsong Wu / Qian Wang / Lezhi Xu / Ningjie Gong / Bangning Cheng / Zhigang Ma / Chungen Qian / Lizhe Zhu / Xin Pan / Yang Du /
PubMed 要旨The hydroxycarboxylic acid receptors (HCAR2 and HCAR3), also known as prototypical metabolite-sensing receptors, are key targets for treating dyslipidemia and metabolic disorders. While HCAR2 ...The hydroxycarboxylic acid receptors (HCAR2 and HCAR3), also known as prototypical metabolite-sensing receptors, are key targets for treating dyslipidemia and metabolic disorders. While HCAR2 activation, but not HCAR3 activation, is associated with side effects of cutaneous flushing, the structural features and ligand preferences of HCAR3 remain less understood. Here, we used Sf9 cells to express HCAR3-Gi and HCAR2-Gi complexes, and present cryo-EM structures of HCAR3-Gi complexes with agonists compound 6O (3.31 Å), D-phenyllactic acid (3.05 Å), IBC293 (3.26 Å), and acifran (3.18Å), as well as HCAR2-Gi complex with agonist acifran (2.72 Å). Our findings reveal the mechanism behind 6O's highest affinity to HCAR3, attributed to its full occupation of both R1 and R2 regions of the orthosteric binding pocket. Moreover, combined with cAMP assay in HEK-293 cells, we have elucidated that the ligand selectivity between HCAR3 and HCAR2 depended on π-π interaction with F1073.32 (L1073.32 in HCAR2) and ligand-binding pocket size difference, facilitated by key residues difference V/L832.60, Y/N862.63, and S/W9123.48. Collectively, these structural insights lay the groundwork for developing HCAR3-specific drugs, potentially avoiding HCAR2-induced adverse effects.
リンクPLoS Biol / PubMed:41359625 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.72 - 3.31 Å
構造データ

61570

9jks

EMDB-61570, PDB-9jks:
6O-HCAR3-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.31 Å

61571

9jkt

EMDB-61571, PDB-9jkt:
PLA-HCAR3-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.05 Å

61572

9jkv

EMDB-61572, PDB-9jkv:
IBC-HCAR3-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.26 Å

61573

9jkx

EMDB-61573, PDB-9jkx:
acifran-HCAR3-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.18 Å

61574

9jky

EMDB-61574, PDB-9jky:
acifran-HCAR2-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.72 Å

化合物

PDB-1eoa:
CRYSTAL STRUCTURE OF ACINETOBACTER SP. ADP1 PROTOCATECHUATE 3,4-DIOXYGENASE IN COMPLEX WITH CYANIDE

ChemComp-HF2:
(2R)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid

PDB-1eb5:
Unknown entry

ChemComp-P9X:
(5~{S})-5-methyl-4-oxidanylidene-5-phenyl-furan-2-carboxylic acid

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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