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Structure paper

タイトルExpanding the druggable zinc-finger proteome defines properties of drug-induced degradation.
ジャーナル・号・ページMol Cell, Vol. 85, Issue 16, Page 3184-3201.e14, Year 2025
掲載日2025年8月21日
著者Mikołaj Słabicki / Jiho Park / Radosław P Nowak / Shourya S Roy Burman / Jesse Pellman / Charles Zou / Hlib Razumkov / Jeannie Carreiro / Simran Rastogi / Anna Goldstein / Marek M Nagiec / Katherine A Donovan / Jianwei Che / Moritz Hunkeler / Qixiang Geng / Chi-Lin Hsu / Megha Lakshminarayan / Chelsea Shu / Rebecca L Zon / Zuzanna Kozicka / Paul M C Park / Jonathan M Tsai / Hojong Yoon / Lyn H Jones / Adam S Sperling / Nathanael S Gray / Eric S Fischer / Benjamin L Ebert /
PubMed 要旨Glutarimide analogs, such as thalidomide, redirect the E3 ubiquitin ligase CRL4 to induce degradation of certain zinc finger (ZF) proteins. Although the core structural motif recognized by CRBN has ...Glutarimide analogs, such as thalidomide, redirect the E3 ubiquitin ligase CRL4 to induce degradation of certain zinc finger (ZF) proteins. Although the core structural motif recognized by CRBN has been characterized, it does not fully explain substrate specificity. To explore the role of residues adjacent to this core motif, we constructed a comprehensive ZF reporter library of 9,097 reporters derived from 1,655 human ZF proteins and conducted a library-on-library screen with 29 glutarimide analogs to identify compounds that collectively degrade 38 ZF reporters. Cryo-electron microscopy and crystal structures of ZFs in complex with CRBN revealed the importance of interactions beyond the core ZF degron. We used systematic mutagenesis of ZFs and CRBN to identify modes of neosubstrate recruitment requiring distinct amino acids. Finally, we found subtle chemical variations in glutarimide analogs that alter target scope and selectivity, thus providing a roadmap for their rational design.
リンクMol Cell / PubMed:40845806 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.7 - 4.11 Å
構造データ

49892

9nws

EMDB-49892, PDB-9nws:
Cryo-EM structure of DDB1dB:CRBN:mezigdomide:SALL4(392-449)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

49893

9nwt

EMDB-49893, PDB-9nwt:
Cryo-EM structure of DDB1dB:CRBN:mezigdomide:SALL4(392-449;G416A)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

EMDB-72209: Focused cryo-EM map of DDB1dB:CRBN:mezigdomide:SALL4(392-449)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.02 Å

EMDB-72215: Focused cryo-EM map of DDB1dB:CRBN:mezigdomide:SALL4(392-449; G416A)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.93 Å

PDB-9e2u:
Crystal structure of DDB1-CRBN-ALV1 complex bound to triple ZnF of Helios (IKZF2 ZF1-3)
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 4.11 Å

化合物

ChemComp-RN9:
3-[3-[[1-[(3~{S})-2,6-bis(oxidanylidene)piperidin-3-yl]-2,5-bis(oxidanylidene)pyrrol-3-yl]amino]phenyl]-~{N}-(3-chloranyl-4-methyl-phenyl)propanamide

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-QFC:
Mezigdomide

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードLIGASE / CRBN / DDB1 / IKZF2 / ALV1 / DEGRADATION / E3 LIGASE / MOLECULAR GLUE / cereblon / mezigdomide / SALL4

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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