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Structure paper

タイトルMolecular mechanism of pH sensing and activation in GPR4 reveals proton-mediated GPCR signaling.
ジャーナル・号・ページCell Discov, Vol. 11, Issue 1, Page 59, Year 2025
掲載日2025年6月25日
著者Chongzhao You / Shimeng Guo / Tianwei Zhang / Xinheng He / Tianyu Gao / Wenwen Xin / Zining Zhu / Yujie Lu / Youwei Xu / Zhen Li / Yumu Zhang / Xi Cheng / Yi Jiang / Xin Xie / H Eric Xu /
PubMed 要旨Maintaining pH homeostasis is critical for cellular function across all living organisms. Proton-sensing G protein-coupled receptors (GPCRs), particularly GPR4, play a pivotal role in cellular ...Maintaining pH homeostasis is critical for cellular function across all living organisms. Proton-sensing G protein-coupled receptors (GPCRs), particularly GPR4, play a pivotal role in cellular responses to pH changes. Yet, the molecular mechanisms underlying their proton sensing and activation remain incompletely understood. Here we present high-resolution cryo-electron microscopy structures of GPR4 in complex with G proteins under physiological and acidic pH conditions. Our structures reveal an intricate proton-sensing mechanism driven by a sophisticated histidine network in the receptor's extracellular domain. Upon protonation of key histidines under acidic conditions, a remarkable conformational cascade is initiated, propagating from the extracellular region to the intracellular G protein-coupling interface. This dynamic process involves precise transmembrane helix rearrangements and conformational shifts of conserved motifs, mediated by strategically positioned water molecules. Notably, we discovered a bound bioactive lipid, lysophosphatidylcholine, which has positive allosteric effects on GPR4 activation. These findings provide a comprehensive framework for understanding proton sensing in GPCRs and the interplay between pH sensing and lipid regulation, offering insights into cellular pH homeostasis and potential therapies for pH-related disorders.
リンクCell Discov / PubMed:40555728 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.36 - 2.59 Å
構造データ

61370

9jco

EMDB-61370, PDB-9jco:
Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 6.5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.36 Å

61371

9jcp

EMDB-61371, PDB-9jcp:
Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gq protein complex at pH 7.4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.55 Å

61372

9jcq

EMDB-61372, PDB-9jcq:
Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 7.4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.59 Å

化合物

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

PDB-1l35:
STRUCTURE OF A THERMOSTABLE DISULFIDE-BRIDGE MUTANT OF PHAGE T4 LYSOZYME SHOWS THAT AN ENGINEERED CROSSLINK IN A FLEXIBLE REGION DOES NOT INCREASE THE RIGIDITY OF THE FOLDED PROTEIN

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • lama glama (ラマ)
キーワードSIGNALING PROTEIN / Cryo-EM / GPCR / proton-sensing / GPR4 / pH 6.5 / Gs / complex / pH 7.4 / Gq

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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