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タイトルTRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and disease.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 14, Issue 1, Page 3732, Year 2023
掲載日2023年6月23日
著者Do Hoon Kwon / Feng Zhang / Brett A McCray / Shasha Feng / Meha Kumar / Jeremy M Sullivan / Wonpil Im / Charlotte J Sumner / Seok-Yong Lee /
PubMed 要旨Crosstalk between ion channels and small GTPases is critical during homeostasis and disease, but little is known about the structural underpinnings of these interactions. TRPV4 is a polymodal, ...Crosstalk between ion channels and small GTPases is critical during homeostasis and disease, but little is known about the structural underpinnings of these interactions. TRPV4 is a polymodal, calcium-permeable cation channel that has emerged as a potential therapeutic target in multiple conditions. Gain-of-function mutations also cause hereditary neuromuscular disease. Here, we present cryo-EM structures of human TRPV4 in complex with RhoA in the ligand-free, antagonist-bound closed, and agonist-bound open states. These structures reveal the mechanism of ligand-dependent TRPV4 gating. Channel activation is associated with rigid-body rotation of the intracellular ankyrin repeat domain, but state-dependent interaction with membrane-anchored RhoA constrains this movement. Notably, many residues at the TRPV4-RhoA interface are mutated in disease and perturbing this interface by introducing mutations into either TRPV4 or RhoA increases TRPV4 channel activity. Together, these results suggest that RhoA serves as an auxiliary subunit for TRPV4, regulating TRPV4-mediated calcium homeostasis and disruption of TRPV4-RhoA interactions can lead to TRPV4-related neuromuscular disease. These insights will help facilitate TRPV4 therapeutics development.
リンクNat Commun / PubMed:37353484 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.2 - 3.75 Å
構造データ

28975

8fc7

EMDB-28975, PDB-8fc7:
Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

28976

8fc8

8fcb

EMDB-28976, PDB-8fc8:
Cryo-EM structure of the human TRPV4 in complex with GSK1016790A
PDB-8fcb: Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK1016790A
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.47 Å

28977

8fc9

EMDB-28977, PDB-8fc9:
Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA, apo condition
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.75 Å

28978

8fca

EMDB-28978, PDB-8fca:
Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with 4alpha-Phorbol 12,13-didecanoate
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.41 Å

EMDB-29030: Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745, TRPV4 focused refinement map
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-29031: Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745, RhoA focused refinement map
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

EMDB-29331: Cryo-EM structure of the human TRPV4 in complex with GSK1016790A, TRPV4 focused refinement map
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

EMDB-29332: Cryo-EM structure of the human TRPV4 in complex with GSK1016790A, RhoA focused refinement map
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

化合物

ChemComp-XPW:
1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-yl}methyl)-1H-benzimidazole-6-carbonitrile

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM / グアノシン二リン酸

ChemComp-XQ3:
N-[(2S)-1-{4-[N-(2,4-dichlorobenzene-1-sulfonyl)-L-seryl]piperazin-1-yl}-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-benzothiophene-2-carboxamide / GSK-1016790A

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

ChemComp-XS9:
(1aR,1bS,4aS,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-9a-(decanoyloxy)-4a,7b-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-5-oxo-1a,1b,4,4a,5,7a,7b,8,9,9a-decahydro-1H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-9-yl decanoate / 4α-ホルボ-ル12,13-ジデカノア-ト

ChemComp-GSP:
5'-GUANOSINE-DIPHOSPHATE-MONOTHIOPHOSPHATE / GTP-γ-S

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN/Hydrolase (生体膜) / TRPV4 / RhoA / GSK2798745 / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / MEMBRANE PROTEIN-Hydrolase complex (生体膜) / GSK1016790A / 4alpha-Phorbol 12 / 13-didecanoate / 4a-PDD

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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