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- EMDB-43440: Homodimeric structure of HER2 S310F extracellular region -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43440
タイトルHomodimeric structure of HER2 S310F extracellular region
マップデータMain map generated from 3DFlex reconstruct
試料
  • 複合体: Homodimeric structure of Her2 S310F fused to Fc domain
    • タンパク質・ペプチド: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion
キーワードReceptor tyrosine kinase / HER2 / oncogenic mutation / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / immature T cell proliferation in thymus / GRB7 events in ERBB2 signaling / RNA polymerase I core binding / semaphorin receptor complex / Developmental Lineage of Mammary Stem Cells / ErbB-3 class receptor binding / motor neuron axon guidance ...negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / immature T cell proliferation in thymus / GRB7 events in ERBB2 signaling / RNA polymerase I core binding / semaphorin receptor complex / Developmental Lineage of Mammary Stem Cells / ErbB-3 class receptor binding / motor neuron axon guidance / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / regulation of microtubule-based process / PLCG1 events in ERBB2 signaling / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / ERBB2-EGFR signaling pathway / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / Drug-mediated inhibition of ERBB2 signaling / Resistance of ERBB2 KD mutants to trastuzumab / Resistance of ERBB2 KD mutants to sapitinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to tesevatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to neratinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to osimertinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to afatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to AEE788 / Resistance of ERBB2 KD mutants to lapatinib / Drug resistance in ERBB2 TMD/JMD mutants / positive regulation of MAP kinase activity / positive regulation of Rho protein signal transduction / neuromuscular junction development / positive regulation of transcription by RNA polymerase I / ERBB2 Regulates Cell Motility / Developmental Lineage of Mammary Gland Myoepithelial Cells / oligodendrocyte differentiation / semaphorin-plexin signaling pathway / PI3K events in ERBB2 signaling / regulation of angiogenesis / positive regulation of protein targeting to membrane / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / Schwann cell development / coreceptor activity / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Signaling by ERBB2 / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / myelination / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in ERBB2 signaling / SHC1 events in ERBB2 signaling / positive regulation of cell adhesion / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Downregulation of ERBB2:ERBB3 signaling / cellular response to epidermal growth factor stimulus / basal plasma membrane / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of translation / neuromuscular junction / wound healing / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / receptor protein-tyrosine kinase / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by ERBB2 KD Mutants / receptor tyrosine kinase binding / cellular response to growth factor stimulus / Downregulation of ERBB2 signaling / ruffle membrane / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / neuron differentiation / transmembrane signaling receptor activity / PIP3 activates AKT signaling / myelin sheath / heart development / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / RAF/MAP kinase cascade / positive regulation of cell growth / protein tyrosine kinase activity / presynaptic membrane / basolateral plasma membrane / protein phosphorylation / early endosome / positive regulation of MAPK cascade / cell surface receptor signaling pathway / cell population proliferation / signaling receptor complex / endosome membrane / apical plasma membrane / intracellular signal transduction / protein heterodimerization activity / signaling receptor binding / negative regulation of apoptotic process / perinuclear region of cytoplasm / signal transduction / nucleoplasm / ATP binding / membrane / identical protein binding / nucleus
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.67 Å
データ登録者Bang I / Koide S
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2025
タイトル: Selective targeting of oncogenic hotspot mutations of the HER2 extracellular domain.
著者: Injin Bang / Takamitsu Hattori / Nadia Leloup / Alexis Corrado / Atekana Nyamaa / Akiko Koide / Ken Geles / Elizabeth Buck / Shohei Koide /
要旨: Oncogenic mutations in the extracellular domain (ECD) of cell-surface receptors could serve as tumor-specific antigens that are accessible to antibody therapeutics. Such mutations have been ...Oncogenic mutations in the extracellular domain (ECD) of cell-surface receptors could serve as tumor-specific antigens that are accessible to antibody therapeutics. Such mutations have been identified in receptor tyrosine kinases including HER2. However, it is challenging to selectively target a point mutant, while sparing the wild-type protein. Here we developed antibodies selective to HER2 S310F and S310Y, the two most common oncogenic mutations in the HER2 ECD, via combinatorial library screening and structure-guided design. Cryogenic-electron microscopy structures of the HER2 S310F homodimer and an antibody bound to HER2 S310F revealed that these antibodies recognize the mutations in a manner that mimics the dimerization arm of HER2 and thus inhibit HER2 dimerization. These antibodies as T cell engagers selectively killed a HER2 S310F-driven cancer cell line in vitro, and in vivo as a xenograft. These results validate HER2 ECD mutations as actionable therapeutic targets and offer promising candidates toward clinical development.
履歴
登録2024年1月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年11月6日-
マップ公開2024年11月6日-
更新2025年5月14日-
現状2025年5月14日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43440.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43440.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Main map generated from 3DFlex reconstruct
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 247.5 Å		0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 247.5 Å		0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 247.5 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.825 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.006
最小 - 最大-0.014975231 - 0.032348346
平均 (標準偏差)0.000055236207 (±0.00078670145)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 247.5 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map A from 3Dflex reconstruct

ファイルemd_43440_half_map_1.map
注釈Half map A from 3Dflex reconstruct
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B from 3Dflex reconstruct

ファイルemd_43440_half_map_2.map
注釈Half map B from 3Dflex reconstruct
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Homodimeric structure of Her2 S310F fused to Fc domain

全体名称: Homodimeric structure of Her2 S310F fused to Fc domain
要素
  • 複合体: Homodimeric structure of Her2 S310F fused to Fc domain
    • タンパク質・ペプチド: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion

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超分子 #1: Homodimeric structure of Her2 S310F fused to Fc domain

超分子名称: Homodimeric structure of Her2 S310F fused to Fc domain
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
詳細: Homodimeric structure of HER2 S310F is obtained by fusing it to Fc domain, although the density for Fc domain is not clear.
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 200 kDa/nm

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分子 #1: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion

分子名称: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: receptor protein-tyrosine kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 99.277641 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: TQVCTGTDMK LRLPASPETH LDMLRHLYQG CQVVQGNLEL TYLPTNASLS FLQDIQEVQG YVLIAHNQVR QVPLQRLRIV RGTQLFEDN YALAVLDNGD PLNNTTPVTG ASPGGLRELQ LRSLTEILKG GVLIQRNPQL CYQDTILWKD IFHKNNQLAL T LIDTNRSR ...文字列:
TQVCTGTDMK LRLPASPETH LDMLRHLYQG CQVVQGNLEL TYLPTNASLS FLQDIQEVQG YVLIAHNQVR QVPLQRLRIV RGTQLFEDN YALAVLDNGD PLNNTTPVTG ASPGGLRELQ LRSLTEILKG GVLIQRNPQL CYQDTILWKD IFHKNNQLAL T LIDTNRSR ACHPCSPMCK GSRCWGESSE DCQSLTRTVC AGGCARCKGP LPTDCCHEQC AAGCTGPKHS DCLACLHFNH SG ICELHCP ALVTYNTDTF ESMPNPEGRY TFGASCVTAC PYNYLSTDVG FCTLVCPLHN QEVTAEDGTQ RCEKCSKPCA RVC YGLGME HLREVRAVTS ANIQEFAGCK KIFGSLAFLP ESFDGDPASN TAPLQPEQLQ VFETLEEITG YLYISAWPDS LPDL SVFQN LQVIRGRILH NGAYSLTLQG LGISWLGLRS LRELGSGLAL IHHNTHLCFV HTVPWDQLFR NPHQALLHTA NRPED ECVG EGLACHQLCA RGHCWGPGPT QCVNCSQFLR GQECVEECRV LQGLPREYVN ARHCLPCHPE CQPQNGSVTC FGPEAD QCV ACAHYKDPPF CVARCPSGVK PDLSYMPIWK FPDEEGACQP CPINCTHSCV DLDDKGCPAE QRASPLTPGS RSPKSCD KT HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYR V VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK VSNKALPAPI EKTISKAKGQ PREPQVYTLP PSREEMTKNQ VSLTCLVKGF YPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGKLEGG GGLNDIFEAQ KIEWHESRH HHHHH

UniProtKB: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClSodium chloride
20.0 mMC4H11NO3Tris
0.7 mMC20H25F13O11Fluorinated octyl maltoside

詳細: 20mM Tris, 150mM NaCl, 0.7mM Fluorinated octyl maltoside
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 35
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: Vitrified.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 51.89 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1) / ソフトウェア - 詳細: PatchCTF / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7mn6


詳細: Chain B
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.67 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 110685
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

7mn6


Chain - Chain ID: B / Chain - Residue range: 24-542 / Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-8vqe:
Homodimeric structure of HER2 S310F extracellular region

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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