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基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-23832 | |||||||||
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タイトル | Human CTPS1 bound to CTP | |||||||||
![]() | Human CTPS1 bound to CTP | |||||||||
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![]() | glutaminase / amidoligase / nucleotide metabolism / LIGASE | |||||||||
機能・相同性 | ![]() CTP synthase (glutamine hydrolysing) / CTP synthase activity / cytoophidium / 'de novo' CTP biosynthetic process / pyrimidine nucleobase biosynthetic process / Interconversion of nucleotide di- and triphosphates / CTP biosynthetic process / nucleobase-containing compound metabolic process / glutamine metabolic process / B cell proliferation ...CTP synthase (glutamine hydrolysing) / CTP synthase activity / cytoophidium / 'de novo' CTP biosynthetic process / pyrimidine nucleobase biosynthetic process / Interconversion of nucleotide di- and triphosphates / CTP biosynthetic process / nucleobase-containing compound metabolic process / glutamine metabolic process / B cell proliferation / T cell proliferation / response to xenobiotic stimulus / ATP binding / identical protein binding / membrane / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 6.2 Å | |||||||||
![]() | Lynch EM / Kollman JM | |||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Structural basis for isoform-specific inhibition of human CTPS1. 著者: Eric M Lynch / Michael A DiMattia / Steven Albanese / Gydo C P van Zundert / Jesse M Hansen / Joel D Quispe / Madison A Kennedy / Andreas Verras / Kenneth Borrelli / Angela V Toms / Neelu ...著者: Eric M Lynch / Michael A DiMattia / Steven Albanese / Gydo C P van Zundert / Jesse M Hansen / Joel D Quispe / Madison A Kennedy / Andreas Verras / Kenneth Borrelli / Angela V Toms / Neelu Kaila / Kevin D Kreutter / Joshua J McElwee / Justin M Kollman / ![]() 要旨: Cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) is necessary for an effective immune response, as revealed by severe immunodeficiency in CTPS1-deficient individuals [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]) ...Cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) is necessary for an effective immune response, as revealed by severe immunodeficiency in CTPS1-deficient individuals [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]). CTPS1 expression is up-regulated in activated lymphocytes to expand CTP pools [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]), satisfying increased demand for nucleic acid and lipid synthesis [L. D. Fairbanks, M. Bofill, K. Ruckemann, H. A. Simmonds], [ ] [270], [29682-29689] ([1995]). Demand for CTP in other tissues is met by the CTPS2 isoform and nucleoside salvage pathways [E. Martin ], [] [510], [288-292] ([2014]). Selective inhibition of the proliferative CTPS1 isoform is therefore desirable in the treatment of immune disorders and lymphocyte cancers, but little is known about differences in regulation of the isoforms or mechanisms of known inhibitors. We show that CTP regulates both isoforms by binding in two sites that clash with substrates. CTPS1 is less sensitive to CTP feedback inhibition, consistent with its role in increasing CTP levels in proliferation. We also characterize recently reported small-molecule inhibitors, both CTPS1 selective and nonselective. Cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures reveal these inhibitors mimic CTP binding in one inhibitory site, where a single amino acid substitution explains selectivity for CTPS1. The inhibitors bind to CTPS assembled into large-scale filaments, which for CTPS1 normally represents a hyperactive form of the enzyme [E. M. Lynch ], [] [24], [507-514] ([2017]). This highlights the utility of cryo-EM in drug discovery, particularly for cases in which targets form large multimeric assemblies not amenable to structure determination by other techniques. Both inhibitors also inhibit the proliferation of human primary T cells. The mechanisms of selective inhibition of CTPS1 lay the foundation for the design of immunosuppressive therapies. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
ムービー |
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構造ビューア | EMマップ: ![]() ![]() ![]() |
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 7.4 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 11.4 KB 11.4 KB | 表示 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 138.1 KB | ||
Filedesc metadata | ![]() | 5.5 KB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | ![]() | 357.6 KB | 表示 | ![]() |
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文書・詳細版 | ![]() | 357.1 KB | 表示 | |
XML形式データ | ![]() | 6.3 KB | 表示 | |
CIF形式データ | ![]() | 7.1 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 7mh0MC ![]() 7mgzC ![]() 7mh1C ![]() 7mifC ![]() 7migC ![]() 7mihC ![]() 7miiC ![]() 7mipC ![]() 7miuC ![]() 7mivC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ |
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リンク
EMDBのページ | ![]() ![]() |
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「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
ファイル | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Human CTPS1 bound to CTP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.16 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
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試料の構成要素
-全体 : CTPS1 tetramer
全体 | 名称: CTPS1 tetramer |
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要素 |
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-超分子 #1: CTPS1 tetramer
超分子 | 名称: CTPS1 tetramer / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: ![]() |
-分子 #1: CTP synthase 1
分子 | 名称: CTP synthase 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: CTP synthase (glutamine hydrolysing) |
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由来(天然) | 生物種: ![]() |
分子量 | 理論値: 66.777297 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() |
配列 | 文字列: MKYILVTGGV ISGIGKGIIA SSVGTILKSC GLHVTSIKID PYINIDAGTF SPYEHGEVFV LDDGGEVDLD LGNYERFLDI RLTKDNNLT TGKIYQYVIN KERKGDYLGK TVQVVPHITD AIQEWVMRQA LIPVDEDGLE PQVCVIELGG TVGDIESMPF I EAFRQFQF ...文字列: MKYILVTGGV ISGIGKGIIA SSVGTILKSC GLHVTSIKID PYINIDAGTF SPYEHGEVFV LDDGGEVDLD LGNYERFLDI RLTKDNNLT TGKIYQYVIN KERKGDYLGK TVQVVPHITD AIQEWVMRQA LIPVDEDGLE PQVCVIELGG TVGDIESMPF I EAFRQFQF KVKRENFCNI HVSLVPQPSS TGEQKTKPTQ NSVRELRGLG LSPDLVVCRC SNPLDTSVKE KISMFCHVEP EQ VICVHDV SSIYRVPLLL EEQGVVDYFL RRLDLPIERQ PRKMLMKWKE MADRYDRLLE TCSIALVGKY TKFSDSYASV IKA LEHSAL AINHKLEIKY IDSADLEPIT SQEEPVRYHE AWQKLCSAHG VLVPGGFGVR GTEGKIQAIA WARNQKKPFL GVCL GMQLA VVEFSRNVLG WQDANSTEFD PTTSHPVVVD MPEHNPGQMG GTMRLGKRRT LFQTKNSVMR KLYGDADYLE ERHRH RFEV NPVWKKCLEE QGLKFVGQDV EGERMEIVEL EDHPFFVGVQ YHPEFLSRPI KPSPPYFGLL LASVGRLSHY LQKGCR LSP RDTYSDRSGS SSPDSEITEL KFPSINHD UniProtKB: CTP synthase 1 |
-分子 #2: CYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE
分子 | 名称: CYTIDINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 8 / 式: CTP |
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分子量 | 理論値: 483.156 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-CTP: |
-分子 #3: MAGNESIUM ION
分子 | 名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 8 / 式: MG |
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分子量 | 理論値: 24.305 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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![]() | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
緩衝液 | pH: 7.9 |
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グリッド | モデル: C-flat-2/2 / 材質: COPPER / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE |
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TALOS ARCTICA |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 検出モード: COUNTING / 平均電子線量: 65.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 200 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD |
実験機器 | ![]() モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company |
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画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: EMDB MAP |
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最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 6.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1) / 使用した粒子像数: 13129 |
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1) |
最終 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1) |