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基本情報
| 登録情報 | ![]() | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| タイトル | Structure of human gamma-secretase PSEN1 APH-1B isoform reconstituted into lipid nanodisc in complex with Ab46 | |||||||||||||||
マップデータ | Local resolution filtered masked map after pixel size calibration | |||||||||||||||
試料 |
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キーワード | intramembrane proteolysis / protease / di-aspartyl protease / Alzheimer's disease / complex / amyloid beta / MEMBRANE PROTEIN | |||||||||||||||
| 機能・相同性 | 機能・相同性情報Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of endopeptidase activity / gamma-secretase complex / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process / smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / Noncanonical activation of NOTCH3 / protein catabolic process at postsynapse ...Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of endopeptidase activity / gamma-secretase complex / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process / smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / Noncanonical activation of NOTCH3 / protein catabolic process at postsynapse / TGFBR3 PTM regulation / : / synaptic vesicle targeting / Notch receptor processing / positive regulation of coagulation / negative regulation of axonogenesis / membrane protein intracellular domain proteolysis / short-term synaptic potentiation / skin morphogenesis / choline transport / T cell activation involved in immune response / central nervous system myelination / NOTCH4 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / ciliary rootlet / neural retina development / regulation of resting membrane potential / Regulated proteolysis of p75NTR / L-glutamate import across plasma membrane / myeloid dendritic cell differentiation / endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / brain morphogenesis / amyloid precursor protein metabolic process / regulation of long-term synaptic potentiation / embryonic limb morphogenesis / locomotion / astrocyte activation involved in immune response / cell fate specification / regulation of postsynapse organization / regulation of synaptic vesicle cycle / myeloid cell homeostasis / regulation of canonical Wnt signaling pathway / G protein-coupled dopamine receptor signaling pathway / aggresome / skeletal system morphogenesis / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; アスパラギン酸プロテアーゼ / growth factor receptor binding / Golgi cisterna membrane / azurophil granule membrane / positive regulation of amyloid fibril formation / dorsal/ventral neural tube patterning / glutamate receptor signaling pathway / amyloid-beta formation / amyloid precursor protein catabolic process / mitochondrial transport / blood vessel development / heart looping / regulation of neuron projection development / positive regulation of dendritic spine development / cerebral cortex cell migration / smooth endoplasmic reticulum / membrane protein ectodomain proteolysis / adult behavior / positive regulation of receptor recycling / nuclear outer membrane / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / negative regulation of apoptotic signaling pathway / EPH-ephrin mediated repulsion of cells / T cell proliferation / neuron development / negative regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process / somitogenesis / hematopoietic progenitor cell differentiation / Nuclear signaling by ERBB4 / endopeptidase activator activity / autophagosome assembly / transport vesicle / calcium ion homeostasis / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / Degradation of the extracellular matrix / Notch signaling pathway / rough endoplasmic reticulum / neuron projection maintenance / astrocyte activation / epithelial cell proliferation / NOTCH2 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / cellular response to calcium ion / cerebellum development / NRIF signals cell death from the nucleus / positive regulation of glycolytic process / thymus development / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / dendritic shaft / post-embryonic development / PDZ domain binding / apoptotic signaling pathway / neuromuscular junction / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / neuron cellular homeostasis / cell-cell adhesion / protein processing 類似検索 - 分子機能 | |||||||||||||||
| 生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||||||||
| 手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å | |||||||||||||||
データ登録者 | Odorcic I / Chavez Gutierrez L / Efremov RG | |||||||||||||||
| 資金援助 | ベルギー, 4件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024タイトル: Apo and Aβ46-bound γ-secretase structures provide insights into amyloid-β processing by the APH-1B isoform. 著者: Ivica Odorčić / Mohamed Belal Hamed / Sam Lismont / Lucía Chávez-Gutiérrez / Rouslan G Efremov / ![]() 要旨: Deposition of amyloid-β (Aβ) peptides in the brain is a hallmark of Alzheimer's disease. Aβs are generated through sequential proteolysis of the amyloid precursor protein by the γ-secretase ...Deposition of amyloid-β (Aβ) peptides in the brain is a hallmark of Alzheimer's disease. Aβs are generated through sequential proteolysis of the amyloid precursor protein by the γ-secretase complexes (GSECs). Aβ peptide length, modulated by the Presenilin (PSEN) and APH-1 subunits of GSEC, is critical for Alzheimer's pathogenesis. Despite high relevance, mechanistic understanding of the proteolysis of Aβ, and its modulation by APH-1, remain incomplete. Here, we report cryo-EM structures of human GSEC (PSEN1/APH-1B) reconstituted into lipid nanodiscs in apo form and in complex with the intermediate Aβ46 substrate without cross-linking. We find that three non-conserved and structurally divergent APH-1 regions establish contacts with PSEN1, and that substrate-binding induces concerted rearrangements in one of the identified PSEN1/APH-1 interfaces, providing structural basis for APH-1 allosteric-like effects. In addition, the GSEC-Aβ46 structure reveals an interaction between Aβ46 and loop 1, and identifies three other H-bonding interactions that, according to functional validation, are required for substrate recognition and efficient sequential catalysis. | |||||||||||||||
| 履歴 |
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構造の表示
| 添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
| マップデータ | emd_17113.map.gz | 40.9 MB | EMDBマップデータ形式 | |
|---|---|---|---|---|
| ヘッダ (付随情報) | emd-17113-v30.xml emd-17113.xml | 28.2 KB 28.2 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
| FSC (解像度算出) | emd_17113_fsc.xml | 9.1 KB | 表示 | FSCデータファイル |
| 画像 | emd_17113.png | 93 KB | ||
| マスクデータ | emd_17113_msk_1.map | 64 MB | マスクマップ | |
| Filedesc metadata | emd-17113.cif.gz | 8.1 KB | ||
| その他 | emd_17113_additional_1.map.gz emd_17113_half_map_1.map.gz emd_17113_half_map_2.map.gz | 60 MB 49.8 MB 49.7 MB | ||
| アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-17113 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-17113 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
| 関連構造データ | ![]() 8oqzMC ![]() 8oqyC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
|---|---|
| 類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 F&H 検索 |
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リンク
| EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
|---|---|
| 「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
| ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_17113.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 注釈 | Local resolution filtered masked map after pixel size calibration | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.949 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 密度 |
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| 対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
| ファイル | emd_17113_msk_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
-追加マップ: Sharpened map after pixel size calibration
| ファイル | emd_17113_additional_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | Sharpened map after pixel size calibration | ||||||||||||
| 投影像・断面図 |
| ||||||||||||
| 密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: Half-map (1)
| ファイル | emd_17113_half_map_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | Half-map (1) | ||||||||||||
| 投影像・断面図 |
| ||||||||||||
| 密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: Half-map (2)
| ファイル | emd_17113_half_map_2.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 注釈 | Half-map (2) | ||||||||||||
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : Gamma secretase
| 全体 | 名称: Gamma secretase |
|---|---|
| 要素 |
|
-超分子 #1: Gamma secretase
| 超分子 | 名称: Gamma secretase / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5 |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 172 KDa |
-分子 #1: Nicastrin
| 分子 | 名称: Nicastrin / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 79.371586 KDa |
| 組換発現 | 生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) |
| 配列 | 文字列: MATAGGGSGA DPGSRGLLRL LSFCVLLAGL CRGNSVERKI YIPLNKTAPC VRLLNATHQI GCQSSISGDT GVIHVVEKEE DLQWVLTDG PNPPYMVLLE SKHFTRDLME KLKGRTSRIA GLAVSLTKPS PASGFSPSVQ CPNDGFGVYS NSYGPEFAHC R EIQWNSLG ...文字列: MATAGGGSGA DPGSRGLLRL LSFCVLLAGL CRGNSVERKI YIPLNKTAPC VRLLNATHQI GCQSSISGDT GVIHVVEKEE DLQWVLTDG PNPPYMVLLE SKHFTRDLME KLKGRTSRIA GLAVSLTKPS PASGFSPSVQ CPNDGFGVYS NSYGPEFAHC R EIQWNSLG NGLAYEDFSF PIFLLEDENE TKVIKQCYQD HNLSQNGSAP TFPLCAMQLF SHMHAVISTA TCMRRSSIQS TF SINPEIV CDPLSDYNVW SMLKPINTTG TLKPDDRVVV AATRLDSRSF FWNVAPGAES AVASFVTQLA AAEALQKAPD VTT LPRNVM FVFFQGETFD YIGSSRMVYD MEKGKFPVQL ENVDSFVELG QVALRTSLEL WMHTDPVSQK NESVRNQVED LLAT LEKSG AGVPAVILRR PNQSQPLPPS SLQRFLRARN ISGVVLADHS GAFHNKYYQS IYDTAENINV SYPEWLSPEE DLNFV TDTA KALADVATVL GRALYELAGG TNFSDTVQAD PQTVTRLLYG FLIKANNSWF QSILRQDLRS YLGDGPLQHY IAVSSP TNT TYVVQYALAN LTGTVVNLTR EQCQDPSKVP SENKDLYEYS WVQGPLHSNE TDRLPRCVRS TARLARALSP AFELSQW SS TEYSTWTESR WKDIRARIFL IASKELELIT LTVGFGILIF SLIVTYCINA KADVLFIAPR EPGAVSYGTL EVLFQ UniProtKB: Nicastrin |
-分子 #2: Presenilin-1 CTF12
| 分子 | 名称: Presenilin-1 CTF12 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 52.669527 KDa |
| 組換発現 | 生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) |
| 配列 | 文字列: MTELPAPLSY FQNAQMSEDN HLSNTVRSQN DNRERQEHND RRSLGHPEPL SNGRPQGNSR QVVEQDEEED EELTLKYGAK HVIMLFVPV TLCMVVVVAT IKSVSFYTRK DGQLIYTPFT EDTETVGQRA LHSILNAAIM ISVIVVMTIL LVVLYKYRCY K VIHAWLII ...文字列: MTELPAPLSY FQNAQMSEDN HLSNTVRSQN DNRERQEHND RRSLGHPEPL SNGRPQGNSR QVVEQDEEED EELTLKYGAK HVIMLFVPV TLCMVVVVAT IKSVSFYTRK DGQLIYTPFT EDTETVGQRA LHSILNAAIM ISVIVVMTIL LVVLYKYRCY K VIHAWLII SSLLLLFFFS FIYLGEVFKT YNVAVDYITV ALLIWNFGVV GMISIHWKGP LRLQQAYLIM ISALMALVFI KY LPEWTAW LILAVISVYA LVAVLCPKGP LRMLVETAQE RNETLFPALI YSSTMVWLVN MAEGDPEAQR RVSKNSKYNA EST ERESQD TVAENDDGGF SEEWEAQRDS HLGPHRSTPE SRAAVQELSS SILAGEDPEE RGVKLGLGDF IFYSVLVGKA SATA SGDWN TTIACFVAIL IGLCLTLLLL AIFKKALPAL PISITFGLVF YFATDYLVQP FMDQLAFHQF YI UniProtKB: Presenilin-1 |
-分子 #3: Gamma-secretase subunit APH-1B
| 分子 | 名称: Gamma-secretase subunit APH-1B / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 28.480844 KDa |
| 組換発現 | 生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) |
| 配列 | 文字列: MTAAVFFGCA FIAFGPALAL YVFTIATEPL RIIFLIAGAF FWLVSLLISS LVWFMARVII DNKDGPTQKY LLIFGAFVSV YIQEMFRFA YYKLLKKASE GLKSINPGET APSMRLLAYV SGLGFGIMSG VFSFVNTLSD SLGPGTVGIH GDSPQFFLYS A FMTLVIIL ...文字列: MTAAVFFGCA FIAFGPALAL YVFTIATEPL RIIFLIAGAF FWLVSLLISS LVWFMARVII DNKDGPTQKY LLIFGAFVSV YIQEMFRFA YYKLLKKASE GLKSINPGET APSMRLLAYV SGLGFGIMSG VFSFVNTLSD SLGPGTVGIH GDSPQFFLYS A FMTLVIIL LHVFWGIVFF DGCEKKKWGI LLIVLLTHLL VSAQTFISSY YGINLASAFI ILVLMGTWAF LAAGGSCRSL KL CLLCQDK NFLLYNQRSR UniProtKB: Gamma-secretase subunit APH-1B |
-分子 #4: Gamma-secretase subunit PEN-2
| 分子 | 名称: Gamma-secretase subunit PEN-2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 12.038029 KDa |
| 組換発現 | 生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) |
| 配列 | 文字列: MNLERVSNEE KLNLCRKYYL GGFAFLPFLW LVNIFWFFRE AFLVPAYTEQ SQIKGYVWRS AVGFLFWVIV LTSWITIFQI YRPRWGALG DYLSFTIPLG TP UniProtKB: Gamma-secretase subunit PEN-2 |
-分子 #5: Amyloid-beta peptide 1-46
| 分子 | 名称: Amyloid-beta peptide 1-46 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 詳細: Since a sequence register could not be assigned, the provided sequence is a poly-alanine コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
| 分子量 | 理論値: 5.634938 KDa |
| 組換発現 | 生物種: ![]() |
| 配列 | 文字列: (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK) ...文字列: (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK) |
-分子 #7: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
| 分子 | 名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 8 / 式: NAG |
|---|---|
| 分子量 | 理論値: 221.208 Da |
| Chemical component information | ![]() ChemComp-NAG: |
-分子 #8: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
| 分子 | 名称: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 14 / 式: PC1 |
|---|---|
| 分子量 | 理論値: 790.145 Da |
| Chemical component information | ![]() ChemComp-PC1: |
-実験情報
-構造解析
| 手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
|---|---|
解析 | 単粒子再構成法 |
| 試料の集合状態 | particle |
-
試料調製
| 濃度 | 0.1 mg/mL | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 緩衝液 | pH: 7.4 構成要素:
| |||||||||
| グリッド | モデル: C-flat-2/1 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - #0 - Film type ID: 1 / 支持フィルム - #0 - 材質: CARBON / 支持フィルム - #0 - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - #1 - Film type ID: 2 / 支持フィルム - #1 - 材質: GRAPHENE OXIDE / 支持フィルム - #1 - トポロジー: CONTINUOUS | |||||||||
| 凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 89 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: GATAN CRYOPLUNGE 3 |
-
電子顕微鏡法
| 顕微鏡 | JEOL CRYO ARM 300 |
|---|---|
| 特殊光学系 | エネルギーフィルター - 名称: In-column Omega Filter エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV |
| 撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 18855 / 平均露光時間: 2.8 sec. / 平均電子線量: 56.0 e/Å2 |
| 電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
| 電子光学系 | C2レンズ絞り径: 100.0 µm 最大 デフォーカス(補正後): 2.8000000000000003 µm 最小 デフォーカス(補正後): 1.2 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.55 mm 最大 デフォーカス(公称値): 2.3000000000000003 µm 最小 デフォーカス(公称値): 1.3 µm / 倍率(公称値): 60000 |
| 試料ステージ | 試料ホルダーモデル: JEOL CRYOSPECPORTER / ホルダー冷却材: NITROGEN |
+
画像解析
-原子モデル構築 1
| 初期モデル |
| ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 精密化 | 空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT | ||||||
| 得られたモデル | ![]() PDB-8oqz: |
ムービー
コントローラー
万見について




キーワード
Homo sapiens (ヒト)
データ登録者
ベルギー, 4件
引用













Z (Sec.)
Y (Row.)
X (Col.)




















































Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)


FIELD EMISSION GUN

