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万見
- PDB-7myn: Cryo-EM Structure of p110alpha in complex with p85alpha -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7myn
タイトルCryo-EM Structure of p110alpha in complex with p85alpha
要素
  • Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
  • Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / phosphoinositide 3-kinase (PI3K) (PI3キナーゼ) / activation (活性化) / inhibition (酵素阻害剤) / activity-dependent conformational changes
機能・相同性
機能・相同性情報


perinuclear endoplasmic reticulum membrane / response to muscle inactivity / negative regulation of actin filament depolymerization / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / response to L-leucine / phosphatidylinositol kinase activity / regulation of actin filament organization / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / response to butyrate / positive regulation of focal adhesion disassembly ...perinuclear endoplasmic reticulum membrane / response to muscle inactivity / negative regulation of actin filament depolymerization / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / response to L-leucine / phosphatidylinositol kinase activity / regulation of actin filament organization / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / response to butyrate / positive regulation of focal adhesion disassembly / autosome genomic imprinting / IRS-mediated signalling / cellular response to hydrostatic pressure / phosphatidylinositol 3-kinase activator activity / interleukin-18-mediated signaling pathway / PI3K events in ERBB4 signaling / myeloid leukocyte migration / 1-phosphatidylinositol-3-kinase regulator activity / phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit binding / neurotrophin TRKA receptor binding / Activated NTRK2 signals through PI3K / positive regulation of protein localization to membrane / cis-Golgi network / Activated NTRK3 signals through PI3K / ErbB-3 class receptor binding / negative regulation of fibroblast apoptotic process / RHOF GTPase cycle / kinase activator activity / cardiac muscle cell contraction / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / vasculature development / transmembrane receptor protein tyrosine kinase adaptor activity / RHOD GTPase cycle / Signaling by cytosolic FGFR1 fusion mutants / regulation of cellular respiration / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / enzyme-substrate adaptor activity / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / anoikis / phosphatidylinositol 3-kinase complex / Nephrin family interactions / RND1 GTPase cycle / Costimulation by the CD28 family / relaxation of cardiac muscle / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / RND2 GTPase cycle / MET activates PI3K/AKT signaling / PI3K/AKT activation / RND3 GTPase cycle / positive regulation of leukocyte migration / positive regulation of filopodium assembly / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / vascular endothelial growth factor signaling pathway / negative regulation of stress fiber assembly / PI3キナーゼ / growth hormone receptor signaling pathway / insulin binding / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / RHOV GTPase cycle / negative regulation of macroautophagy / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / RHOB GTPase cycle / negative regulation of cell-matrix adhesion / Signaling by ALK / GP1b-IX-V activation signalling / PI-3K cascade:FGFR3 / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / protein kinase activator activity / response to dexamethasone / PI-3K cascade:FGFR2 / RHOJ GTPase cycle / PI-3K cascade:FGFR4 / RHOC GTPase cycle / PI-3K cascade:FGFR1 / negative regulation of osteoclast differentiation / intracellular glucose homeostasis / phosphatidylinositol-mediated signaling / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / CDC42 GTPase cycle / RHOU GTPase cycle / PI3K events in ERBB2 signaling / negative regulation of anoikis / RHOG GTPase cycle / 介在板 / T cell differentiation / RET signaling / regulation of multicellular organism growth / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / PI3K Cascade / RHOA GTPase cycle / positive regulation of TOR signaling / endothelial cell migration / RAC2 GTPase cycle / RAC3 GTPase cycle / Role of phospholipids in phagocytosis
類似検索 - 分子機能
PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain ...PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain / RhoGAP domain / Rho GTPase-activating proteins domain profile. / GTPase-activator protein for Rho-like GTPases / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase C2 / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Rho GTPase activation protein / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / C2 domain superfamily / SH2ドメイン / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2ドメイン / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3ドメイン / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.79 Å
データ登録者Liu, X. / Yang, S. / Hart, J.R. / Xu, Y. / Zou, X. / Zhang, H. / Zhou, Q. / Xia, T. / Zhang, Y. / Yang, D. ...Liu, X. / Yang, S. / Hart, J.R. / Xu, Y. / Zou, X. / Zhang, H. / Zhou, Q. / Xia, T. / Zhang, Y. / Yang, D. / Wang, M.-W. / Vogt, P.K.
資金援助 米国, 中国, 13件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R35 CA197582 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R50 CA243899 米国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81872915 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82073904 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81922071 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81773792 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81973373 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)21704064 中国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2018ZX09735 001 中国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2018ZX09711002 002 005 中国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2018YFA0507000 中国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2019YFA0508800 中国
Chinese Academy of SciencesNNCAS 2017 1 CC 中国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2021
タイトル: Cryo-EM structures of PI3Kα reveal conformational changes during inhibition and activation.
著者: Xiao Liu / Su Yang / Jonathan R Hart / Yingna Xu / Xinyu Zou / Huibing Zhang / Qingtong Zhou / Tian Xia / Yan Zhang / Dehua Yang / Ming-Wei Wang / Peter K Vogt /
要旨: Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) are lipid kinases essential for growth and metabolism. Their aberrant activation is associated with many types of cancers. Here we used single-particle cryoelectron ...Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) are lipid kinases essential for growth and metabolism. Their aberrant activation is associated with many types of cancers. Here we used single-particle cryoelectron microscopy (cryo-EM) to determine three distinct conformations of full-length PI3Kα (p110α-p85α): the unliganded heterodimer PI3Kα, PI3Kα bound to the p110α-specific inhibitor BYL-719, and PI3Kα exposed to an activating phosphopeptide. The cryo-EM structures of unbound and of BYL-719-bound PI3Kα are in general accord with published crystal structures. Local deviations are presented and discussed. BYL-719 stabilizes the structure of PI3Kα, but three regions of low-resolution extra density remain and are provisionally assigned to the cSH2, BH, and SH3 domains of p85. One of the extra density regions is in contact with the kinase domain blocking access to the catalytic site. This conformational change indicates that the effects of BYL-719 on PI3Kα activity extend beyond competition with adenosine triphosphate (ATP). In unliganded PI3Kα, the DFG motif occurs in the "in" and "out" positions. In BYL-719-bound PI3Kα, only the DFG-in position, corresponding to the active conformation of the kinase, was observed. The phosphopeptide-bound structure of PI3Kα is composed of a stable core resolved at 3.8 Å. It contains all p110α domains except the adaptor-binding domain (ABD). The p85α domains, linked to the core through the ABD, are no longer resolved, implying that the phosphopeptide activates PI3Kα by fully releasing the niSH2 domain from binding to p110α. The structures presented here show the basal form of the full-length PI3Kα dimer and document conformational changes related to the activated and inhibited states.
履歴
登録2021年5月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年11月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年11月17日Group: Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22024年5月29日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_3d_fitting_list / pdbx_initial_refinement_model
Item: _em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id ..._em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id / _em_3d_fitting_list.source_name / _em_3d_fitting_list.type

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-24081
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-24081
  • UCSF Chimeraによる作画
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ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
B: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)211,4462
ポリマ－211,4462
非ポリマー00
水1448
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration, native gel electrophoresis
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area5930 Å2
ΔGint-20 kcal/mol
Surface area54840 Å2

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要素

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform / PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic ...PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit alpha / p110alpha / Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide / Serine/threonine protein kinase PIK3CA


分子量: 127822.578 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CA / プラスミド: pFastBac Dual
詳細 (発現宿主): Baculovirus produces both PIK3CA and PIK3R1 simultaneously
Cell (発現宿主): BTI-TN-5B1-4 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
参照: UniProt: P42336, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: タンパク質 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / PI3-kinase regulatory subunit alpha / PI3K regulatory subunit alpha / PtdIns-3-kinase regulatory ...PI3-kinase regulatory subunit alpha / PI3K regulatory subunit alpha / PtdIns-3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 3-kinase 85 kDa regulatory subunit alpha / PI3-kinase subunit p85-alpha / PtdIns-3-kinase regulatory subunit p85-alpha


分子量: 83623.203 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3R1, GRB1 / プラスミド: pFastBac Dual
詳細 (発現宿主): Baculovirus produces both PIK3CA and PIK3R1 simultaneously
Cell (発現宿主): BTI-TN-5B1-4 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P27986
#3: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Heterodimer of PIK3CA with PIK3R1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.2 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞内の位置: Membrane associated
由来(組換発現)生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 細胞: BTI-TN-5B1-4 / プラスミド: pFastBac Dual
緩衝液pH: 7.6
試料濃度: 1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GRAPHENE OXIDE / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: その他 / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 倍率（補正後）: 46685 X / Calibrated defocus min: -1500 nm / 最大 デフォーカス（補正後）: -2500 nm
撮影電子線照射量: 70 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 4023
画像スキャン横: 5760 / 縦: 4092

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
phenix.real_space_refine1.19.2_4158精密化
PHENIX1.19.2_4158精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
1RELION3.0-beta2粒子像選択
4Gctf1.06CTF補正
7PHENIX1.19.2-4158モデルフィッティングphenix.dock_in_map was used to dock 4JPS into the map. phenix.resolve_cryo_em was used to density modify the map, phenix.autosharpen was used to sharpen maps. phenix.eBLOW was used to generate restraints for 1LT
13PHENIX1.19.2-4158モデル精密化phenix.real_space_refine
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 332105
3次元再構成解像度: 2.79 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 332105 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 98.68 / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL / Target criteria: Correlation coefficient
原子モデル構築

3D fitting-ID: 1 / Source name: PDB / タイプ: experimental model

IDPDB-IDPDB chain-IDAccession codeInitial refinement model-ID
14JPS

4jps

4JPS1
22IUG

2iug

2IUG2
32V1Y

2v1y

B2V1Y3
46VO7

6vo7

6VO74
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 90.31 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.002910639
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.695514352
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.04491551
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00461848
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.63281385

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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