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- PDB-9ay7: Crystal structure of CRAF/MEK1 complex with NST-628 and inactive RAF -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9ay7
タイトルCrystal structure of CRAF/MEK1 complex with NST-628 and inactive RAF
要素
  • Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
  • RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / Inhibitor / complex / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


death-inducing signaling complex assembly / epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / intermediate filament cytoskeleton organization / placenta blood vessel development / regulation of axon regeneration / MAPキナーゼキナーゼ / type B pancreatic cell proliferation / labyrinthine layer development / MAP-kinase scaffold activity ...death-inducing signaling complex assembly / epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / intermediate filament cytoskeleton organization / placenta blood vessel development / regulation of axon regeneration / MAPキナーゼキナーゼ / type B pancreatic cell proliferation / labyrinthine layer development / MAP-kinase scaffold activity / cerebellar cortex formation / regulation of Rho protein signal transduction / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / Signaling by MAP2K mutants / Rap1 signalling / regulation of cell motility / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / regulation of Golgi inheritance / trachea formation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of early endosome to late endosome transport / positive regulation of axonogenesis / regulation of stress-activated MAPK cascade / IFNG signaling activates MAPKs / Frs2-mediated activation / GP1b-IX-V activation signalling / protein kinase activator activity / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / regulation of cell differentiation / endodermal cell differentiation / face development / MAPK3 (ERK1) activation / 仮足 / somatic stem cell population maintenance / Bergmann glial cell differentiation / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / thyroid gland development / MAP kinase kinase activity / Uptake and function of anthrax toxins / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / MAP kinase kinase kinase activity / negative regulation of protein-containing complex assembly / Schwann cell development / type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / keratinocyte differentiation / ERK1 and ERK2 cascade / activation of adenylate cyclase activity / response to muscle stretch / 髄鞘 / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / CD209 (DC-SIGN) signaling / protein serine/threonine kinase activator activity / MAP3K8 (TPL2)-dependent MAPK1/3 activation / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / thymus development / Signal transduction by L1 / 運動性 / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / wound healing / negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / Stimuli-sensing channels / neuron differentiation / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / 走化性 / 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ / 細胞老化 / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / late endosome / insulin receptor signaling pathway / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / heart development / scaffold protein binding / protein tyrosine kinase activity / regulation of apoptotic process / mitochondrial outer membrane / positive regulation of MAPK cascade / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / エンドソーム / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / negative regulation of cell population proliferation / protein phosphorylation / focal adhesion / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / 中心体 / apoptotic process / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / positive regulation of DNA-templated transcription / ゴルジ体
類似検索 - 分子機能
Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type signature. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) / Protein kinase C-like, phorbol ester/diacylglycerol-binding domain ...Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type signature. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) / Protein kinase C-like, phorbol ester/diacylglycerol-binding domain / C1-like domain superfamily / Ubiquitin-like domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / 酢酸塩 / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / NICKEL (II) ION / RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase / Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.41 Å
データ登録者Quade, B. / Huang, X.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2024
タイトル: The pan-RAF-MEK non degrading molecular glue NST-628 is a potent and brain penetrant inhibitor of the RAS-MAPK pathway with activity across diverse RAS- and RAF-driven cancers.
著者: Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Aysegul Ozen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / ...著者: Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Aysegul Ozen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / Arvin C Dar / Yongxin Han / Klaus P Hoeflich / Michael Hale / Margit Hagel /
要旨: Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and is a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents ...Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and is a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents phosphorylation and activation of MEK by RAF, overcoming the limitations of traditional RAS-MAPK inhibitors and leading to deep durable inhibition of the pathway. Cellular, biochemical, and structural analysis of RAF-MEK complexes show that NST-628 engages all isoforms of RAFand prevents the formation of BRAF-CRAF heterodimers, a differentiated mechanism from all current RAF inhibitors. With a potent and durable inhibition of the RAF-MEK signaling complex as well as high intrinsic permeability into the brain, NST-628 demonstrates broad efficacy in cellular and patient-derived tumor models harboring diverse MAPK pathway alterations, including orthotopic intracranial models. Given its functional and pharmacokinetic mechanisms that are differentiated from previous therapies , NST-628 is positioned to make an impact clinically in an areas of unmet patient need.
履歴
登録2024年3月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年4月17日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase
B: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)77,46014
ポリマ－75,4952
非ポリマー1,96512
水3,135174
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area6990 Å2
ΔGint-49 kcal/mol
Surface area23960 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)60.030, 107.950, 116.240
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
Space group name HallP2ac2ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x,y+1/2,-z+1/2
#4: -x+1/2,-y,z+1/2

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase / Proto-oncogene c-RAF / cRaf / Raf-1


分子量: 31975.775 Da / 分子数: 1 / 変異: Y340D Y341D / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RAF1, RAF / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: P04049, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: タンパク質 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 / MAP kinase kinase 1 / MAPKK 1 / MKK1 / ERK activator kinase 1 / MAPK/ERK kinase 1 / MEK 1


分子量: 43518.988 Da / 分子数: 1 / 変異: S218A S222A / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAP2K1, MEK1, PRKMK1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q02750, MAPキナーゼキナーゼ

-
非ポリマー , 7種, 186分子

#3: 化合物 ChemComp-ANP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP


分子量: 506.196 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O12P3
コメント: AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 化合物 ChemComp-NI / NICKEL (II) ION / ニッケル


分子量: 58.693 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ni
#6: 化合物
ChemComp-ACT / ACETATE ION / 酢酸イオン / 酢酸塩


分子量: 59.044 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H3O2
#7: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル / エチレングリコール


分子量: 62.068 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#8: 化合物 ChemComp-A1AHE / N-[3-fluoro-4-({7-[(3-fluoropyridin-2-yl)oxy]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl}methyl)pyridin-2-yl]-N'-methylsulfuric diamide


分子量: 488.464 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H18F2N4O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#9: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 174 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.49 Å3/Da / 溶媒含有率: 50.69 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8 / 詳細: 0.2M sodium acetate pH 8.0, 20% w/v PEG 3350

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL45XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2023年5月25日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.41→48.95 Å / Num. obs: 29864 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 13.3 % / Biso Wilson estimate: 49.48 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.112 / Net I/σ(I): 15.8
反射 シェル解像度: 2.41→2.5 Å / Rmerge(I) obs: 1.148 / Num. unique obs: 2786

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
PHASER位相決定
REFMAC5精密化
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.41→48.95 Å / SU ML: 0.2948 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 24.6551
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2359 1458 4.88 %
Rwork0.2012 28404 -
obs0.2029 29862 99.9 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 58.5 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.41→48.95 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4449 0 123 174 4746
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00174666
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.43596326
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0406708
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0038803
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d14.34661681
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.41-2.50.26481450.25312786X-RAY DIFFRACTION99.69
2.5-2.60.34391300.26432772X-RAY DIFFRACTION99.83
2.6-2.710.33241510.24722806X-RAY DIFFRACTION99.83
2.71-2.860.34771240.23482841X-RAY DIFFRACTION99.93
2.86-3.040.25091470.23052800X-RAY DIFFRACTION99.93
3.04-3.270.28831300.24472831X-RAY DIFFRACTION99.9
3.27-3.60.25841630.20622824X-RAY DIFFRACTION100
3.6-4.120.19391610.18412836X-RAY DIFFRACTION99.93
4.12-5.190.18361630.15822862X-RAY DIFFRACTION100
5.19-48.950.23211440.1923046X-RAY DIFFRACTION99.91
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -17.5524925115 Å / Origin y: 1.37446586767 Å / Origin z: -22.9292303617 Å
111213212223313233
T0.333718760208 Å20.00312468701454 Å2-0.0591761575368 Å2-0.384538651809 Å2-0.0454542533311 Å2--0.361897271103 Å2
L0.517926656466 °20.488215751231 °2-0.170984302136 °2-1.67116128224 °2-0.470424321678 °2--0.644519300977 °2
S0.0604136394723 Å °-0.1120695595 Å °0.0362191058286 Å °0.108995845345 Å °-0.163627815825 Å °0.00678417936498 Å °-0.0676164874781 Å °0.0737388832891 Å °0.0772170099863 Å °
精密化 TLSグループSelection details: all

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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