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- PDB-5f4n: Multi-parameter lead optimization to give an oral CHK1 inhibitor ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5f4n
タイトルMulti-parameter lead optimization to give an oral CHK1 inhibitor clinical candidate: (R)-5-((4-((morpholin-2-ylmethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile (CCT245737)
要素Serine/threonine-protein kinase Chk1
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / Inhibitor DNA-damage CHK1-potency HERG-activity
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of G0 to G1 transition / apoptotic process involved in development / histone H3T11 kinase activity / negative regulation of DNA biosynthetic process / negative regulation of mitotic nuclear division / mitotic G2/M transition checkpoint / regulation of mitotic centrosome separation / nucleus organization / inner cell mass cell proliferation / negative regulation of gene expression, epigenetic ...negative regulation of G0 to G1 transition / apoptotic process involved in development / histone H3T11 kinase activity / negative regulation of DNA biosynthetic process / negative regulation of mitotic nuclear division / mitotic G2/M transition checkpoint / regulation of mitotic centrosome separation / nucleus organization / inner cell mass cell proliferation / negative regulation of gene expression, epigenetic / regulation of double-strand break repair via homologous recombination / cellular response to caffeine / Transcriptional Regulation by E2F6 / mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling / Presynaptic phase of homologous DNA pairing and strand exchange / ヘイフリック限界 / Activation of ATR in response to replication stress / Chk1/Chk2(Cds1) mediated inactivation of Cyclin B:Cdk1 complex / positive regulation of cell cycle / signal transduction in response to DNA damage / DNA複製 / DNA damage checkpoint signaling / condensed nuclear chromosome / regulation of signal transduction by p53 class mediator / Ubiquitin Mediated Degradation of Phosphorylated Cdc25A / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / peptidyl-threonine phosphorylation / G2/M DNA damage checkpoint / Signaling by SCF-KIT / cellular response to mechanical stimulus / G2/M transition of mitotic cell cycle / regulation of cell population proliferation / Processing of DNA double-strand break ends / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / DNA複製 / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / intracellular signal transduction / クロマチンリモデリング / protein domain specific binding / protein phosphorylation / protein serine kinase activity / intracellular membrane-bounded organelle / DNA修復 / protein serine/threonine kinase activity / 中心体 / apoptotic process / DNA damage response / クロマチン / protein-containing complex / extracellular space / 核質 / ATP binding / 細胞核 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
Checkpoint kinase 1, catalytic domain / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site ...Checkpoint kinase 1, catalytic domain / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-5UY / Serine/threonine-protein kinase Chk1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / 分子置換 / 解像度: 1.91 Å
データ登録者Collins, I. / Garrett, M.D. / van Montfort, R. / Osborne, J.D. / Matthews, T.P. / McHardy, T. / Proisy, N. / Cheung, K.J. / Lainchbury, M. / Brown, N. ...Collins, I. / Garrett, M.D. / van Montfort, R. / Osborne, J.D. / Matthews, T.P. / McHardy, T. / Proisy, N. / Cheung, K.J. / Lainchbury, M. / Brown, N. / Walton, M.I. / Eve, P.D. / Boxall, K.J. / Hayes, A. / Henley, A.T. / Valenti, M.R. / De Haven Brandon, A.K. / Box, G. / Westwood, I.M. / Jamin, Y. / Robinson, S.P. / Leonard, P. / Reader, J.C. / Aherne, G.W. / Raynaud, F.I. / Eccles, S.A.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2016
タイトル: Multiparameter Lead Optimization to Give an Oral Checkpoint Kinase 1 (CHK1) Inhibitor Clinical Candidate: (R)-5-((4-((Morpholin-2-ylmethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino) ...タイトル: Multiparameter Lead Optimization to Give an Oral Checkpoint Kinase 1 (CHK1) Inhibitor Clinical Candidate: (R)-5-((4-((Morpholin-2-ylmethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile (CCT245737).
著者: Osborne, J.D. / Matthews, T.P. / McHardy, T. / Proisy, N. / Cheung, K.M. / Lainchbury, M. / Brown, N. / Walton, M.I. / Eve, P.D. / Boxall, K.J. / Hayes, A. / Henley, A.T. / Valenti, M.R. / De ...著者: Osborne, J.D. / Matthews, T.P. / McHardy, T. / Proisy, N. / Cheung, K.M. / Lainchbury, M. / Brown, N. / Walton, M.I. / Eve, P.D. / Boxall, K.J. / Hayes, A. / Henley, A.T. / Valenti, M.R. / De Haven Brandon, A.K. / Box, G. / Jamin, Y. / Robinson, S.P. / Westwood, I.M. / van Montfort, R.L. / Leonard, P.M. / Lamers, M.B. / Reader, J.C. / Aherne, G.W. / Raynaud, F.I. / Eccles, S.A. / Garrett, M.D. / Collins, I.
履歴
登録2015年12月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: PDBE
改定 1.02016年5月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年6月22日Group: Database references
改定 1.22024年5月8日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Serine/threonine-protein kinase Chk1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)32,6289
ポリマ－31,4571
非ポリマー1,1718
水5,639313
1


  • 登録構造と同一
  • ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1220 Å2
ΔGint10 kcal/mol
Surface area12640 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)44.970, 65.870, 57.900
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 94.69, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Serine/threonine-protein kinase Chk1 / CHK1 checkpoint homolog / Cell cycle checkpoint kinase / Checkpoint kinase-1


分子量: 31457.248 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成
詳細: methyl 6-[(5-cyanopyrazin-2-yl)amino]-4-[(morpholin-2-ylmethyl)amino]pyridine-3-carboxylate
由来: (合成) Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: O14757, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-5UY / methyl 6-[(5-cyanopyrazin-2-yl)amino]-4-[[(2~{R})-morpholin-2-yl]methylamino]pyridine-3-carboxylate


分子量: 369.378 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H19N7O3
#3: 化合物
ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル / エチレングリコール


分子量: 62.068 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル / グリセリン


分子量: 92.094 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#5: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 313 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.72 Å3/Da / 溶媒含有率: 54.73 %
結晶化温度: 291.15 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: PEG3350 DL-malic acid

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU MICROMAX-007 HF / 波長: 1.54 Å
検出器タイプ: RIGAKU SATURN 944 / 検出器: CCD / 日付: 2008年1月30日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.54 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.91→26.54 Å / Num. obs: 21594 / % possible obs: 82.4 % / 冗長度: 2.8 % / Biso Wilson estimate: 22.35 Å2 / Net I/σ(I): 10.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.10.2精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.91→26.54 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.9581 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.9363 / SU R Cruickshank DPI: 0.138 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.152 / SU Rfree Blow DPI: 0.135 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.129
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.1883 1040 4.82 %RANDOM
Rwork0.1489 ---
obs0.1507 21580 82.23 %-
原子変位パラメータBiso mean: 27.42 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.4617 Å20 Å2-0.1219 Å2
2---2.1497 Å20 Å2
3---1.6879 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.179 Å
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.91→26.54 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2064 0 72 313 2449
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.012186HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.982961HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d748SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes51HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes347HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2186HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.11
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion15.13
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion272SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies7HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2834SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.91→2 Å / Total num. of bins used: 11
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2001 45 4.6 %
Rwork0.1985 934 -
all0.1986 979 -
obs--28.12 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.1593-1.3602-0.799901.31673.9388-0.00510.2717-0.0037-0.036-0.01440.24540.4425-0.21880.01950.0652-0.0669-0.01950.0689-0.0474-0.10689.071-2.42874.0277
22.47740.4655-0.36011.3901-0.04811.1065-0.05830.0095-0.1119-0.0772-0.0054-0.03880.0506-0.03460.0636-0.07810.01080.0006-0.1050.0019-0.068915.6062.506227.0182
3-0.07372.47060.38794.9768-1.86311.4967-0.0226-0.01370.36520.0982-0.1673-0.1212-0.1214-0.05050.1899-0.04140.016-0.0017-0.0684-0.01850.057122.461717.86130.3574
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1{A|3 - 61}
2X-RAY DIFFRACTION2{A|62 - 255}
3X-RAY DIFFRACTION3{A|256 - 271}

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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