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万見
- EMDB-29302: CryoEM structure of Go-coupled NTSR1 with a biased allosteric mod... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-29302
タイトルCryoEM structure of Go-coupled NTSR1 with a biased allosteric modulator
マップデータGo-coupled NTSR1 with a biased allosteric modulator
試料
  • 複合体: Ternary complex of NTSR1 MiniGo heterotrimer with scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Neurotensin receptor type 1
    • タンパク質・ペプチド: Neurotensin/neuromedin N
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: MiniGoヨープレイ
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
  • リガンド: 2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl}(methyl)amino]ethan-1-ol
機能・相同性
機能・相同性情報


response to antipsychotic drug / Peptide ligand-binding receptors / neuropeptide receptor binding / G protein-coupled neurotensin receptor activity / inositol phosphate catabolic process / positive regulation of inhibitory postsynaptic potential / symmetric synapse / response to mineralocorticoid / D-aspartate import across plasma membrane / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion ...response to antipsychotic drug / Peptide ligand-binding receptors / neuropeptide receptor binding / G protein-coupled neurotensin receptor activity / inositol phosphate catabolic process / positive regulation of inhibitory postsynaptic potential / symmetric synapse / response to mineralocorticoid / D-aspartate import across plasma membrane / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion / L-glutamate import across plasma membrane / positive regulation of arachidonic acid secretion / neuron spine / regulation of respiratory gaseous exchange / neuropeptide hormone activity / digestive tract development / hyperosmotic response / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / negative regulation of systemic arterial blood pressure / G alpha (q) signalling events / positive regulation of glutamate secretion / positive regulation of inositol phosphate biosynthetic process / temperature homeostasis / response to corticosterone / response to lipid / regulation of membrane depolarization / cellular response to lithium ion / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / neuropeptide signaling pathway / response to axon injury / axon terminus / 小胞 / response to amphetamine / blood vessel diameter maintenance / cellular response to dexamethasone stimulus / adult locomotory behavior / cellular response to nerve growth factor stimulus / positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / response to cocaine / dendritic shaft / liver development / 学習 / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / visual learning / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / terminal bouton / cytoplasmic side of plasma membrane / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / cellular response to prostaglandin E stimulus / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / sensory perception of taste / GPER1 signaling / G-protein beta-subunit binding / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / response to estradiol / retina development in camera-type eye / GTPase binding / Ca2+ pathway / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events / fibroblast proliferation / perikaryon / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / cell population proliferation / 樹状突起スパイン / Extra-nuclear estrogen signaling / receptor ligand activity / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of apoptotic process
類似検索 - 分子機能
Neurotensin/neuromedin N / Neurotensin/neuromedin N precursor / Neurotensin receptor / Neurotensin type 1 receptor / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain ...Neurotensin/neuromedin N / Neurotensin/neuromedin N precursor / Neurotensin receptor / Neurotensin type 1 receptor / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / WD40リピート / WD40リピート / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Neurotensin/neuromedin N / Neurotensin receptor type 1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ) / Homo sapiens (ヒト) / Escherichia coli (大腸菌) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.89 Å
データ登録者Krumm BE / DiBerto JF / Olsen RHJ / Kang H / Slocum ST / Zhang S / Strachan RT / Fay JF / Roth BL
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)0000-0002-0561-6520 米国
引用ジャーナル: Biochemistry / 年: 2023
タイトル: Neurotensin Receptor Allosterism Revealed in Complex with a Biased Allosteric Modulator.
著者: Brian E Krumm / Jeffrey F DiBerto / Reid H J Olsen / Hye Jin Kang / Samuel T Slocum / Shicheng Zhang / Ryan T Strachan / Xi-Ping Huang / Lauren M Slosky / Anthony B Pinkerton / Lawrence S ...著者: Brian E Krumm / Jeffrey F DiBerto / Reid H J Olsen / Hye Jin Kang / Samuel T Slocum / Shicheng Zhang / Ryan T Strachan / Xi-Ping Huang / Lauren M Slosky / Anthony B Pinkerton / Lawrence S Barak / Marc G Caron / Terry Kenakin / Jonathan F Fay / Bryan L Roth /
要旨: The NTSR1 neurotensin receptor (NTSR1) is a G protein-coupled receptor (GPCR) found in the brain and peripheral tissues with neurotensin (NTS) being its endogenous peptide ligand. In the brain, NTS ...The NTSR1 neurotensin receptor (NTSR1) is a G protein-coupled receptor (GPCR) found in the brain and peripheral tissues with neurotensin (NTS) being its endogenous peptide ligand. In the brain, NTS modulates dopamine neuronal activity, induces opioid-independent analgesia, and regulates food intake. Recent studies indicate that biasing NTSR1 toward β-arrestin signaling can attenuate the actions of psychostimulants and other drugs of abuse. Here, we provide the cryoEM structures of NTSR1 ternary complexes with heterotrimeric Gq and GoA with and without the brain-penetrant small-molecule SBI-553. In functional studies, we discovered that SBI-553 displays complex allosteric actions exemplified by negative allosteric modulation for G proteins that are Gα subunit selective and positive allosteric modulation and agonism for β-arrestin translocation at NTSR1. Detailed structural analysis of the allosteric binding site illuminated the structural determinants for biased allosteric modulation of SBI-553 on NTSR1.
履歴
登録2022年12月26日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年3月29日-
マップ公開2023年3月29日-
更新2023年4月19日-
現状2023年4月19日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_29302.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_29302.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Go-coupled NTSR1 with a biased allosteric modulator
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.88 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.09
最小 - 最大-0.02096566 - 1.7328146
平均 (標準偏差)0.0015488482 (±0.025082774)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 225.27998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half Map 1

ファイルemd_29302_half_map_1.map
注釈Half Map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map 2

ファイルemd_29302_half_map_2.map
注釈Half Map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of NTSR1 MiniGo heterotrimer with scFv16

全体名称: Ternary complex of NTSR1 MiniGo heterotrimer with scFv16
要素
  • 複合体: Ternary complex of NTSR1 MiniGo heterotrimer with scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Neurotensin receptor type 1
    • タンパク質・ペプチド: Neurotensin/neuromedin N
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: MiniGoヨープレイ
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
  • リガンド: 2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl}(methyl)amino]ethan-1-ol

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超分子 #1: Ternary complex of NTSR1 MiniGo heterotrimer with scFv16

超分子名称: Ternary complex of NTSR1 MiniGo heterotrimer with scFv16
タイプ: complex / ID: 1 / キメラ: Yes / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#6
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 147 KDa

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分子 #1: Neurotensin receptor type 1

分子名称: Neurotensin receptor type 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 45.939211 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MHHHHHHHHH HSDLEVLFQG PLGSGAPTSE SDTAGPNSDL DVNTDIYSKV LVTAIYLALF VVGTVGNSVT LFTLARKKSL QSLQSTVHY HLGSLALSDL LILLLAMPVE LYNFIWVHHP WAFGDAGCRG YYFLRDACTY ATALNVASLS VERYLAICHP F KAKTLMSR ...文字列:
MHHHHHHHHH HSDLEVLFQG PLGSGAPTSE SDTAGPNSDL DVNTDIYSKV LVTAIYLALF VVGTVGNSVT LFTLARKKSL QSLQSTVHY HLGSLALSDL LILLLAMPVE LYNFIWVHHP WAFGDAGCRG YYFLRDACTY ATALNVASLS VERYLAICHP F KAKTLMSR SRTKKFISAI WLASALLAIP MLFTMGLQNR SADGTHPGGL VCTPIVDTAT VKVVIQVNTF MSFLFPMLVI SI LNTVIAN KLTVMVHQAA EQGRVCTVGT HNGLEHSTFN MTIEPGRVQA LRHGVLVLRA VVIAFVVCWL PYHVRRLMFC YIS DEQWTT FLFDFYHYFY MLTNALFYAS SAINPILYNL VSANFRQVFL STLACLCPGW RHRRKKRPTF SRKPNSMSSN HAFS TSATR ETLY

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分子 #2: Neurotensin/neuromedin N

分子名称: Neurotensin/neuromedin N / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 819.007 Da
配列文字列:
RRPYIL

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 39.418086 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MHHHHHHLEV LFQGPGSSGS ELDQLRQEAE QLKNQIRDAR KACADATLSQ ITNNIDPVGR IQMRTRRTLR GHLAKIYAMH WGTDSRLLV SASQDGKLII WDSYTTNKVH AIPLRSSWVM TCAYAPSGNY VACGGLDNIC SIYNLKTREG NVRVSRELAG H TGYLSCCR ...文字列:
MHHHHHHLEV LFQGPGSSGS ELDQLRQEAE QLKNQIRDAR KACADATLSQ ITNNIDPVGR IQMRTRRTLR GHLAKIYAMH WGTDSRLLV SASQDGKLII WDSYTTNKVH AIPLRSSWVM TCAYAPSGNY VACGGLDNIC SIYNLKTREG NVRVSRELAG H TGYLSCCR FLDDNQIVTS SGDTTCALWD IETGQQTTTF TGHTGDVMSL SLAPDTRLFV SGACDASAKL WDVREGMCRQ TF TGHESDI NAICFFPNGN AFATGSDDAT CRLFDLRADQ ELMTYSHDNI ICGITSVSFS KSGRLLLAGY DDFNCNVWDA LKA DRAGVL AGHDNRVSCL GVTDDGMAVA TGSWDSFLKI WN

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分子 #4: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.861143 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFCAI L

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分子 #5: MiniGo

分子名称: MiniGo / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
分子量理論値: 25.451166 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGCTLSAEDK AAVERSKMIE KNLKEDGISA AKDVKLLLLG ADNSGKSTIV KQMKIIHGGS GGSGGTTGIV ETHFTFKNLH FRLFDVGGQ RSERKKWIHC FEDVTAIIFC VDLSDYNRMH ESLMLFDSIC NNKFFIDTSI ILFLNKKDLF GEKIKKSPLT I CFPEYTGP ...文字列:
MGCTLSAEDK AAVERSKMIE KNLKEDGISA AKDVKLLLLG ADNSGKSTIV KQMKIIHGGS GGSGGTTGIV ETHFTFKNLH FRLFDVGGQ RSERKKWIHC FEDVTAIIFC VDLSDYNRMH ESLMLFDSIC NNKFFIDTSI ILFLNKKDLF GEKIKKSPLT I CFPEYTGP NTYEDAAAYI QAQFESKNRS PNKEIYCHMT CATDTNNAQV IFDAVTDIII ANNLRGCGLY

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分子 #6: scFv16

分子名称: scFv16 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 6 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 28.668922 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS ...文字列:
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS NGNTYLYWFL QRPGQSPQLL IYRMSNLASG VPDRFSGSGS GTAFTLTISR LEAEDVGVYY CMQHLEYPLT FG AGTKLEL KAAALEVLFQ GPHHHHHHHH

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分子 #7: 2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]...

分子名称: 2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl}(methyl)amino]ethan-1-ol
タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: SRW
分子量理論値: 450.548 Da
Chemical component information

ChemComp-SRW:
2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl}(methyl)amino]ethan-1-ol

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 20mM Hepes, 0.1M NaCl, 0.00075% LMNG, 0.00075% GDN
凍結凍結剤: ETHANE-PROPANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TALOS ARCTICA
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.1 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 44.0 e/Å2
実験機器
モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

4xes

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.89 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 461511

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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