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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-23652 | |||||||||
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タイトル | Asymmetric Activation of the Calcium Sensing Receptor Homodimer | |||||||||
マップデータ | human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under high calcium high Trp condition, composite map of ECD and TMD local refinement maps. | |||||||||
試料 |
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機能・相同性 | 機能・相同性情報 bile acid secretion / chemosensory behavior / cellular response to peptide / response to fibroblast growth factor / cellular response to vitamin D / phosphatidylinositol phospholipase C activity / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / calcium ion import / positive regulation of positive chemotaxis / fat pad development ...bile acid secretion / chemosensory behavior / cellular response to peptide / response to fibroblast growth factor / cellular response to vitamin D / phosphatidylinositol phospholipase C activity / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / calcium ion import / positive regulation of positive chemotaxis / fat pad development / amino acid binding / cellular response to hepatocyte growth factor stimulus / branching morphogenesis of an epithelial tube / positive regulation of calcium ion import / regulation of calcium ion transport / cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus / detection of calcium ion / anatomical structure morphogenesis / axon terminus / JNK cascade / positive regulation of vasoconstriction / chloride transmembrane transport / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / 骨化 / response to ischemia / G protein-coupled receptor activity / cellular response to glucose stimulus / positive regulation of insulin secretion / intracellular calcium ion homeostasis / vasodilation / integrin binding / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events / cellular response to hypoxia / G alpha (q) signalling events / basolateral plasma membrane / transmembrane transporter binding / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / apical plasma membrane / G protein-coupled receptor signaling pathway / neuronal cell body / calcium ion binding / positive regulation of cell population proliferation / positive regulation of gene expression / protein kinase binding / 細胞膜 / protein homodimerization activity / identical protein binding / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Gao Y / Robertson MJ / Zhang C / Meyerowitz JG / Panova O / Skiniotis G | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nature / 年: 2021 タイトル: Asymmetric activation of the calcium-sensing receptor homodimer. 著者: Yang Gao / Michael J Robertson / Sabrina N Rahman / Alpay B Seven / Chensong Zhang / Justin G Meyerowitz / Ouliana Panova / Fadil M Hannan / Rajesh V Thakker / Hans Bräuner-Osborne / Jesper ...著者: Yang Gao / Michael J Robertson / Sabrina N Rahman / Alpay B Seven / Chensong Zhang / Justin G Meyerowitz / Ouliana Panova / Fadil M Hannan / Rajesh V Thakker / Hans Bräuner-Osborne / Jesper M Mathiesen / Georgios Skiniotis / 要旨: The calcium-sensing receptor (CaSR), a cell-surface sensor for Ca, is the master regulator of calcium homeostasis in humans and is the target of calcimimetic drugs for the treatment of parathyroid ...The calcium-sensing receptor (CaSR), a cell-surface sensor for Ca, is the master regulator of calcium homeostasis in humans and is the target of calcimimetic drugs for the treatment of parathyroid disorders. CaSR is a family C G-protein-coupled receptor that functions as an obligate homodimer, with each protomer composed of a Ca-binding extracellular domain and a seven-transmembrane-helix domain (7TM) that activates heterotrimeric G proteins. Here we present cryo-electron microscopy structures of near-full-length human CaSR in inactive or active states bound to Ca and various calcilytic or calcimimetic drug molecules. We show that, upon activation, the CaSR homodimer adopts an asymmetric 7TM configuration that primes one protomer for G-protein coupling. This asymmetry is stabilized by 7TM-targeting calcimimetic drugs adopting distinctly different poses in the two protomers, whereas the binding of a calcilytic drug locks CaSR 7TMs in an inactive symmetric configuration. These results provide a detailed structural framework for CaSR activation and the rational design of therapeutics targeting this receptor. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_23652.map.gz | 1.6 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-23652-v30.xml emd-23652.xml | 19.9 KB 19.9 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_23652.png | 108.7 KB | ||
その他 | emd_23652_additional_1.map.gz emd_23652_additional_2.map.gz emd_23652_additional_3.map.gz | 4.9 MB 78.9 MB 4.5 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-23652 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-23652 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_23652.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 83.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under high calcium high Trp condition, composite map of ECD and TMD local refinement maps. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.39452 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-追加マップ: human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under...
ファイル | emd_23652_additional_1.map | ||||||||||||
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注釈 | human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under high calcium high Trp condition, ECD local refinement map. | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under...
ファイル | emd_23652_additional_2.map | ||||||||||||
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注釈 | human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under high calcium high Trp condition, global map without local refinement. | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under...
ファイル | emd_23652_additional_3.map | ||||||||||||
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注釈 | human calcium sensing receptor complexed with NPS-2143 under high calcium high Trp condition, TMD local refinement map. | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negat...
全体 | 名称: human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negative allosteric modulator NPS-2143 under high calcium high Trp condition |
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要素 |
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-超分子 #1: human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negat...
超分子 | 名称: human extracellular calcium-sensing receptor complexed with negative allosteric modulator NPS-2143 under high calcium high Trp condition タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
組換発現 | 生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ) 組換細胞: sf9 |
分子量 | 理論値: 200 kDa/nm |
-分子 #1: Extracellular calcium-sensing receptor
分子 | 名称: Extracellular calcium-sensing receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 詳細: 1-16 is signaling sequence, 17-24 is FLAG epitope tag, 25-27 is an 3-alanine linker, the receptor sequence starts at residue Y28 that should be re-numbered to 20, and ends at V902 that should ...詳細: 1-16 is signaling sequence, 17-24 is FLAG epitope tag, 25-27 is an 3-alanine linker, the receptor sequence starts at residue Y28 that should be re-numbered to 20, and ends at V902 that should be re-numbered to 894. コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 101.745445 KDa |
組換発現 | 生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ) |
配列 | 文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDKAAAYGP DQRAQKKGDI ILGGLFPIHF GVAAKDQDLK SRPESVECIR YNFRGFRWLQ AMIFAIEEI NSSPALLPNL TLGYRIFDTC NTVSKALEAT LSFVAQNKID SLNLDEFCNC SEHIPSTIAV VGATGSGVST A VANLLGLF ...文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDKAAAYGP DQRAQKKGDI ILGGLFPIHF GVAAKDQDLK SRPESVECIR YNFRGFRWLQ AMIFAIEEI NSSPALLPNL TLGYRIFDTC NTVSKALEAT LSFVAQNKID SLNLDEFCNC SEHIPSTIAV VGATGSGVST A VANLLGLF YIPQVSYASS SRLLSNKNQF KSFLRTIPND EHQATAMADI IEYFRWNWVG TIAADDDYGR PGIEKFREEA EE RDICIDF SELISQYSDE EEIQHVVEVI QNSTAKVIVV FSSGPDLEPL IKEIVRRNIT GKIWLASEAW ASSSLIAMPQ YFH VVGGTI GFALKAGQIP GFREFLKKVH PRKSVHNGFA KEFWEETFNC HLQEGAKGPL PVDTFLRGHE ESGDRFSNSS TAFR PLCTG DENISSVETP YIDYTHLRIS YNVYLAVYSI AHALQDIYTC LPGRGLFTNG SCADIKKVEA WQVLKHLRHL NFTNN MGEQ VTFDECGDLV GNYSIINWHL SPEDGSIVFK EVGYYNVYAK KGERLFINEE KILWSGFSRE VPFSNCSRDC LAGTRK GII EGEPTCCFEC VECPDGEYSD ETDASACNKC PDDFWSNENH TSCIAKEIEF LSWTEPFGIA LTLFAVLGIF LTAFVLG VF IKFRNTPIVK ATNRELSYLL LFSLLCCFSS SLFFIGEPQD WTCRLRQPAF GISFVLCISC ILVKTNRVLL VFEAKIPT S FHRKWWGLNL QFLLVFLCTF MQIVICVIWL YTAPPSSYRN QELEDEIIFI TCHEGSLMAL GFLIGYTCLL AAICFFFAF KSRKLPENFN EAKFITFSML IFFIVWISFI PAYASTYGKF VSAVEVIAIL AASFGLLACI FFNKIYIILF KPSRNTIEEV RCSTAAHAF KVAARATLRR SNV |
-分子 #3: 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan...
分子 | 名称: 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-{[2-methyl-1-(naphthalen-2-yl)propan-2-yl]amino}propoxy]benzonitrile タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: YP1 |
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分子量 | 理論値: 408.921 Da |
Chemical component information | ChemComp-YP1: |
-分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
分子 | 名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 9 / 式: NAG |
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分子量 | 理論値: 221.208 Da |
Chemical component information | ChemComp-NAG: |
-分子 #5: TRYPTOPHAN
分子 | 名称: TRYPTOPHAN / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: TRP |
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分子量 | 理論値: 204.225 Da |
Chemical component information | ChemComp-TRP: |
-分子 #6: CALCIUM ION
分子 | 名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 4 / 式: CA |
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分子量 | 理論値: 40.078 Da |
-分子 #7: PHOSPHATE ION
分子 | 名称: PHOSPHATE ION / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 2 / 式: PO4 |
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分子量 | 理論値: 94.971 Da |
Chemical component information | ChemComp-PO4: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 7 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7.5 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 60.9 e/Å2 |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |
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最終 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |
最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 131620 |