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- PDB-9q2d: Cryo-EM structure of ternary complex Ikaros-ZF2:CC-885:CRBN:DDB1 ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9q2d
タイトルCryo-EM structure of ternary complex Ikaros-ZF2:CC-885:CRBN:DDB1 (molecular glue degrader)
要素
  • DNA damage-binding protein 1
  • DNA-binding protein Ikaros
  • Protein cereblon
キーワードLIGASE / Cereblon / degrader / Ikaros / IKZF1 / DDB1 / molecular glue
機能・相同性
機能・相同性情報


lymphocyte differentiation / negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / UV-damage excision repair / NOTCH3 Intracellular Domain Regulates Transcription / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding ...lymphocyte differentiation / negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / UV-damage excision repair / NOTCH3 Intracellular Domain Regulates Transcription / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / mesoderm development / locomotory exploration behavior / pericentric heterochromatin / cullin family protein binding / viral release from host cell / positive regulation of Wnt signaling pathway / ectopic germ cell programmed cell death / negative regulation of protein-containing complex assembly / positive regulation of viral genome replication / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of gluconeogenesis / erythrocyte differentiation / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / DNA Damage Recognition in GG-NER / nucleotide-excision repair / positive regulation of protein-containing complex assembly / Dual Incision in GG-NER / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Formation of Incision Complex in GG-NER / regulation of circadian rhythm / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / Wnt signaling pathway / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / rhythmic process / site of double-strand break / Neddylation / chromatin organization / ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / damaged DNA binding / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / Potential therapeutics for SARS / transmembrane transporter binding / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / DNA-binding transcription factor activity / protein domain specific binding / DNA repair / negative regulation of DNA-templated transcription / apoptotic process / DNA damage response / regulation of transcription by RNA polymerase II / negative regulation of apoptotic process / protein-containing complex binding / nucleolus / perinuclear region of cytoplasm / protein-containing complex / extracellular space / DNA binding / extracellular exosome / zinc ion binding / nucleoplasm / metal ion binding / identical protein binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) ...: / Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / RSE1/DDB1/CPSF1 second beta-propeller / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / : / CPSF A subunit region / RSE1/DDB1/CPSF1 first beta-propeller / PUA-like superfamily / Zinc finger, C2H2 type / zinc finger / Zinc finger C2H2 type domain profile. / Zinc finger C2H2 superfamily / Zinc finger C2H2 type domain signature. / Zinc finger C2H2-type / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-85C / DNA-binding protein Ikaros / DNA damage-binding protein 1 / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.94 Å
データ登録者Zhu, J. / Pagarigan, B.E. / Tran, E.T.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: Application of Weighted Interaction-Fingerprints for Rationalizing Neosubstrate Potency and Selectivity of Cereblon-Based Molecular Glues.
著者: Guilian Luchini / Shuang Liu / Hannah L Powers / Emily Cherney / Jinyi Zhu / Kristina Danga / Joel W Thompson / Lihong Shi / Barbra Pagarigan / Dong Donna Wei / Peter Park / Andrew P Degnan / ...著者: Guilian Luchini / Shuang Liu / Hannah L Powers / Emily Cherney / Jinyi Zhu / Kristina Danga / Joel W Thompson / Lihong Shi / Barbra Pagarigan / Dong Donna Wei / Peter Park / Andrew P Degnan / Christoph W Zapf / Jennifer R Riggs / Scott Johnson / Thomas Cummins /
要旨: Cullin-RING Ligase 4 Cereblon (CRL4) (CRBN) E3 ligase modulatory drugs (CELMoDs) make up a successful class of compounds targeting neosubstrates for proteasome-dependent degradation. Early ...Cullin-RING Ligase 4 Cereblon (CRL4) (CRBN) E3 ligase modulatory drugs (CELMoDs) make up a successful class of compounds targeting neosubstrates for proteasome-dependent degradation. Early immunomodulatory drugs (IMiDs) target Ikaros and Aiolos degradation. In addition, there are ongoing clinical trials targeting the degradation of biologically relevant proteins such as GSPT1, CK1α, and Helios with CRBN-based molecular glues. To date, most advanced preclinical and clinical CRBN-based molecular glues recruit their neosubstrates through canonical G-motifs, secondary protein features that are structurally similar but have significantly different amino acid sequence identities. Analogous to the development of kinase inhibitors, optimizing both neosubstrate recruitment and degradation selectivity is important to minimize potential off-target activity. Here, we describe a computational structure-based approach to analyze and predict putative ligand interactions important in the neosubstrate ternary complex. This approach provides valuable insights for enhanced designs toward the development of more selective and efficacious CRBN-based molecular glues.
履歴
登録2025年8月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年10月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
Remark 650HELIX DETERMINATION METHOD: MOE
Remark 700SHEET DETERMINATION METHOD: MOE

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DNA-binding protein Ikaros
B: Protein cereblon
C: DNA damage-binding protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)157,2326
ポリマ－156,6603
非ポリマー5723
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 DNA-binding protein Ikaros / Ikaros family zinc finger protein 1 / Lymphoid transcription factor LyF-1


分子量: 9731.428 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: IKZF1, IK1, IKAROS, LYF1, ZNFN1A1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q13422
#2: タンパク質 Protein cereblon


分子量: 53581.984 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CRBN, AD-006 / Cell (発現宿主): sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q96SW2
#3: タンパク質 DNA damage-binding protein 1 / DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / ...DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / HBV X-associated protein 1 / XAP-1 / UV-damaged DNA-binding factor / UV-damaged DNA-binding protein 1 / UV-DDB 1 / XPE-binding factor / XPE-BF / Xeroderma pigmentosum group E-complementing protein / XPCe


分子量: 93347.078 Da / 分子数: 1 / Fragment: UNP residues 1-395,706-1140 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDB1, XAP1 / Cell (発現宿主): sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q16531
#4: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#5: 化合物 ChemComp-85C / 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-({2-[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}methyl)urea


分子量: 440.880 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H21ClN4O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN
非ポリマーの詳細LIG DICTIONARY 52 55 Other LIG C1 C1 C 0 YNN 1 LIG C10 C10 C 0 YNN 2 LIG C11 C11 C 0 YNN 3 LIG C12 ...LIG DICTIONARY 52 55 Other LIG C1 C1 C 0 YNN 1 LIG C10 C10 C 0 YNN 2 LIG C11 C11 C 0 YNN 3 LIG C12 C12 C 0 YNN 4 LIG C13 C13 C 0 NNN 5 LIG C14 C14 C 0 NNN 6 LIG C15 C15 C 0 NNN 7 LIG C16 C16 C 0 NNN 8 LIG C17 C17 C 0 NNN 9 LIG C18 C18 C 0 NNN 10 LIG C19 C19 C 0 NNN 11 LIG C2 C2 C 0 YNN 12 LIG C20 C20 C 0 NNS 13 LIG C21 C21 C 0 NNN 14 LIG C22 C22 C 0 NNN 15 LIG C3 C3 C 0 YNN 16 LIG C4 C4 C 0 YNN 17 LIG C5 C5 C 0 YNN 18 LIG C6 C6 C 0 YNN 19 LIG C7 C7 C 0 YNN 20 LIG C8 C8 C 0 YNN 21 LIG C9 C9 C 0 YNN 22 LIG N1 N1 N 0 NNN 23 LIG N2 N2 N 0 NNN 24 LIG N3 N3 N 0 NNN 25 LIG N4 N4 N 0 NNN 26 LIG O1 O1 O 0 NNN 27 LIG O2 O2 O 0 NNN 28 LIG O3 O3 O 0 NNN 29 LIG O4 O4 O 0 NNN 30 LIG CL1 CL1 Cl 0 NNN 31 LIG H1 H1 H 0 NNN 32 LIG H2 H2 H 0 NNN 33 LIG H3 H3 H 0 NNN 34 LIG H10 H10 H 0 NNN 35 LIG H11 H11 H 0 NNN 36 LIG H12 H12 H 0 NNN 37 LIG H13 H13 H 0 NNN 38 LIG H14 H14 H 0 NNN 39 LIG H15 H15 H 0 NNN 40 LIG H16 H16 H 0 NNN 41 LIG H17 H17 H 0 NNN 42 LIG H18 H18 H 0 NNN 43 LIG H19 H19 H 0 NNN 44 LIG H20 H20 H 0 NNN 45 LIG H21 H21 H 0 NNN 46 LIG H4 H4 H 0 NNN 47 LIG H5 H5 H 0 NNN 48 LIG H6 H6 H 0 NNN 49 LIG H7 H7 H 0 NNN 50 LIG H8 H8 H 0 NNN 51 LIG H9 H9 H 0 NNN 52 LIG C1 C2 SING YN 1 LIG C1 C7 DOUB YN 2 LIG C1 H1 SING NN 3 LIG C10 C12 SING YN 4 LIG C10 C21 SING NN 5 LIG C10 C3 DOUB YN 6 LIG C11 C4 DOUB YN 7 LIG C11 C6 SING YN 8 LIG C11 N3 SING NN 9 LIG C12 C6 DOUB YN 10 LIG C12 CL1 SING NN 11 LIG C13 C7 SING NN 12 LIG C13 N2 SING NN 13 LIG C13 O1 DOUB NN 14 LIG C14 C18 SING NN 15 LIG C14 N1 SING NN 16 LIG C14 O2 DOUB NN 17 LIG C15 C20 SING NN 18 LIG C15 N1 SING NN 19 LIG C15 O3 DOUB NN 20 LIG C16 N3 SING NN 21 LIG C16 N4 SING NN 22 LIG C16 O4 DOUB NN 23 LIG C17 C8 SING NN 24 LIG C17 N2 SING NN 25 LIG C17 H7 SING NN 26 LIG C17 H8 SING NN 27 LIG C18 C19 SING NN 28 LIG C18 H10 SING NN 29 LIG C18 H9 SING NN 30 LIG C19 C20 SING NN 31 LIG C19 H11 SING NN 32 LIG C19 H12 SING NN 33 LIG C2 C9 DOUB YN 34 LIG C2 H2 SING NN 35 LIG C20 N2 SING NN 36 LIG C20 H13 SING NN 37 LIG C21 H14 SING NN 38 LIG C21 H15 SING NN 39 LIG C21 H16 SING NN 40 LIG C22 C9 SING NN 41 LIG C22 N4 SING NN 42 LIG C22 H17 SING NN 43 LIG C22 H18 SING NN 44 LIG C3 C4 SING YN 45 LIG C3 H3 SING NN 46 LIG C4 H4 SING NN 47 LIG C5 C8 DOUB YN 48 LIG C5 C9 SING YN 49 LIG C5 H5 SING NN 50 LIG C6 H6 SING NN 51 LIG C7 C8 SING YN 52 LIG N1 H19 SING NN 53 LIG N3 H20 SING NN 54 LIG N4 H21 SING NN 55 ZN DICTIONARY 1 0 Other ZN ZN ZN Zn 2 NNN 1

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: ternary complex Ikaros-ZF2:CC-885:CRBN:DDB1 / タイプ: COMPLEX / 詳細: ternary complex of three proteins and CC-885 / Entity ID: #1-#3 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量値: 0.15 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
110 mM(2-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)ethanesulfonic acid)1
2240 mMsodium chlorideNaCl1
33 mMtris(2-carboxyethyl)phosphine1
40.3 %Dimethyl sulfoxide1
50.001 %Lauryl Maltose Neopentyl Glycol1
試料濃度: 3.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 278 K / 詳細: blot time 4 sec blot force 4

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 75000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 3.2 sec. / 電子線照射量: 29.1 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 9754

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
1cryoSPARC粒子像選択
2EPU画像取得
4cryoSPARCCTF補正
7Cootモデルフィッティング
11cryoSPARC分類
12cryoSPARC３次元再構成
13PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 20365602
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 2.94 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 84299 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / クラス平均像の数: 1 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 8D81

8d81


Accession code: 8D81 / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化最高解像度: 2.94 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0029538
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.43112933
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d9.0893488
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0431468
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0031668

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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