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- PDB-9mdc: Crystal Structure of human cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) in comp... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9mdc
タイトルCrystal Structure of human cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) in complex with compound 36; (S)-(6,7-dichloro-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)(5-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-yl)methanone
要素Cyclic GMP-AMP synthase
キーワードTRANSFERASE / human cyclic GMP-AMP synthase AMP-PNP Compound 36
機能・相同性
機能・相同性情報


2',3'-cyclic GMP-AMP synthase activity / cyclic GMP-AMP synthase / STING mediated induction of host immune responses / paracrine signaling / poly-ADP-D-ribose modification-dependent protein binding / regulation of immunoglobulin production / cGAS/STING signaling pathway / regulation of T cell activation / pattern recognition receptor signaling pathway / cGMP-mediated signaling ...2',3'-cyclic GMP-AMP synthase activity / cyclic GMP-AMP synthase / STING mediated induction of host immune responses / paracrine signaling / poly-ADP-D-ribose modification-dependent protein binding / regulation of immunoglobulin production / cGAS/STING signaling pathway / regulation of T cell activation / pattern recognition receptor signaling pathway / cGMP-mediated signaling / cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway / negative regulation of cGAS/STING signaling pathway / cellular response to exogenous dsRNA / positive regulation of type I interferon production / negative regulation of double-strand break repair via homologous recombination / cAMP-mediated signaling / nucleosome binding / positive regulation of defense response to virus by host / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate binding / activation of innate immune response / determination of adult lifespan / molecular condensate scaffold activity / positive regulation of cellular senescence / site of double-strand break / double-stranded DNA binding / defense response to virus / nuclear body / innate immune response / DNA repair / DNA damage response / chromatin binding / GTP binding / protein homodimerization activity / DNA binding / nucleoplasm / ATP binding / metal ion binding / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Mab-21-like, nucleotidyltransferase domain / Mab-21 protein nucleotidyltransferase domain / Mab-21-like / Mab-21-like, HhH/H2TH-like domain / Mab-21 protein HhH/H2TH-like domain / Mab-21
類似検索 - ドメイン・相同性
: / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / : / Cyclic GMP-AMP synthase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.25 Å
データ登録者Sietsema, D.V.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2024
タイトル: Discovery of Potent and Orally Bioavailable Pyrimidine Amide cGAS Inhibitors via Structure-Guided Hybridization.
著者: Cyr, P. / Fader, L.D. / Burch, J.D. / Pike, K.A. / Sietsema, D.V. / Boily, M.O. / Ciblat, S. / Sgarioto, N. / Skeldon, A.M. / Gaudreault, S. / Le Gros, P. / Dumais, V. / McKay, D.J.J. / ...著者: Cyr, P. / Fader, L.D. / Burch, J.D. / Pike, K.A. / Sietsema, D.V. / Boily, M.O. / Ciblat, S. / Sgarioto, N. / Skeldon, A.M. / Gaudreault, S. / Le Gros, P. / Dumais, V. / McKay, D.J.J. / Abraham, N.S. / Seliniotakis, R. / Beveridge, R.E.
履歴
登録2024年12月5日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年1月1日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Cyclic GMP-AMP synthase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,9036
ポリマ－42,8001
非ポリマー1,1035
水2,720151
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: surface plasmon resonance
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)129.030, 51.120, 60.190
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP21212
Space group name HallP22ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x+1/2,y+1/2,-z
#4: -x,-y,z

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 Cyclic GMP-AMP synthase / cGAMP synthase / cGAS / h-cGAS / 2'3'-cGAMP synthase / Mab-21 domain-containing protein 1


分子量: 42800.168 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CGAS, C6orf150, MB21D1 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q8N884, cyclic GMP-AMP synthase

-
非ポリマー , 5種, 156分子

#2: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物 ChemComp-A1BJA / [(1S)-6,7-dichloro-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl][5-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-2-yl]methanone


分子量: 421.277 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H18Cl2N4O3
#4: 化合物 ChemComp-ANP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP


分子量: 506.196 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O12P3
コメント: AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#5: 化合物 ChemComp-MN / MANGANESE (II) ION


分子量: 54.938 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mn / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 151 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.41 Å3/Da / 溶媒含有率: 49 %
結晶化温度: 289 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8.5
詳細: (5mg/ml) HcGAS catalytic domain was mixed with 17/16 bp dsDNA in a molar ratio of 1:1.25 protein:DNA in a buffer containing 20 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 10mM MnCl2, 1mM TCEP, 5mM AMPPNP ...詳細: (5mg/ml) HcGAS catalytic domain was mixed with 17/16 bp dsDNA in a molar ratio of 1:1.25 protein:DNA in a buffer containing 20 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 10mM MnCl2, 1mM TCEP, 5mM AMPPNP and 1mM compound. Crystals were obtained with sitting drop vapor diffusion in drops mixed 1:1 with a reservoir of 0.1M Tris pH 8.0, 0.1 M Lithium Sulfate, 20% PEG 4000 and cGAS crystal seeds. Crystals were cryo-protected using reservoir solution supplemented with 25% ethylene glycol and flash-frozen in Liquid N2.

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: CLSI / ビームライン: 08ID-1 / 波長: 0.953 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2024年3月22日
放射モノクロメーター: M / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.953 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.25→47.53 Å / Num. obs: 110154 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 2 % / Biso Wilson estimate: 17.4 Å2 / CC1/2: 0.999 / Net I/σ(I): 9.71
反射 シェル解像度: 1.25→1.295 Å / Rmerge(I) obs: 0.02888 / Num. unique obs: 110154 / CC1/2: 0.999 / Rpim(I) all: 0.02888 / Rrim(I) all: 0.04085

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.21_5207精密化
DIALSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.25→47.53 Å / SU ML: 0.1738 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 20.3193
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2028 5541 5.03 %
Rwork0.176 104602 -
obs0.1773 110143 99.45 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 27.2 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.25→47.53 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2912 0 62 151 3125
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00513188
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.79364309
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0729453
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0083552
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.7141258
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.25-1.260.40721650.37673383X-RAY DIFFRACTION99.05
1.26-1.280.37281950.34943415X-RAY DIFFRACTION97.65
1.28-1.290.32471650.31223428X-RAY DIFFRACTION99.45
1.29-1.310.321900.30563406X-RAY DIFFRACTION97.93
1.31-1.330.30591780.2863432X-RAY DIFFRACTION99.61
1.33-1.350.3331750.27173426X-RAY DIFFRACTION98.15
1.35-1.370.2811770.26093448X-RAY DIFFRACTION99.72
1.37-1.390.26781670.25183441X-RAY DIFFRACTION98.5
1.39-1.410.25371910.22823442X-RAY DIFFRACTION99.7
1.41-1.430.23111880.21143458X-RAY DIFFRACTION98.86
1.43-1.460.22051840.20033445X-RAY DIFFRACTION99.53
1.46-1.480.21731950.193438X-RAY DIFFRACTION99.43
1.48-1.510.20331890.18823471X-RAY DIFFRACTION99.16
1.51-1.540.22341730.17463488X-RAY DIFFRACTION99.92
1.54-1.570.19631780.16833438X-RAY DIFFRACTION99.5
1.57-1.610.18361850.15293485X-RAY DIFFRACTION99.48
1.61-1.650.23021660.1473495X-RAY DIFFRACTION99.7
1.65-1.70.18341900.14673497X-RAY DIFFRACTION100
1.7-1.750.17261720.14713490X-RAY DIFFRACTION99.81
1.75-1.80.19182150.14813464X-RAY DIFFRACTION99.92
1.8-1.870.18931860.14433499X-RAY DIFFRACTION99.95
1.87-1.940.16231920.15043513X-RAY DIFFRACTION99.97
1.94-2.030.18542070.1593485X-RAY DIFFRACTION100
2.03-2.140.17431840.15473549X-RAY DIFFRACTION99.97
2.14-2.270.19211770.15443511X-RAY DIFFRACTION100
2.27-2.450.19771890.1633550X-RAY DIFFRACTION100
2.45-2.690.19692130.17023530X-RAY DIFFRACTION99.89
2.69-3.080.20271810.18013579X-RAY DIFFRACTION99.79
3.08-3.880.19931910.17623609X-RAY DIFFRACTION99.82
3.88-47.530.19771830.17693787X-RAY DIFFRACTION99.18

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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