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- PDB-9kl5: Cryo-EM strucuture of human OAT1 in complex with probenecid -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9kl5
タイトルCryo-EM strucuture of human OAT1 in complex with probenecid
要素Solute carrier family 22 member 6
キーワードMEMBRANE PROTEIN / membrane transporter / antiporter / gout / drug-drug interaction / drug elimination
機能・相同性
機能・相同性情報


renal tubular secretion / alpha-ketoglutarate transport / alpha-ketoglutarate transmembrane transporter activity / Organic anion transport by SLC22 transporters / sodium-independent organic anion transport / : / metanephric proximal tubule development / prostaglandin transport / prostaglandin transmembrane transporter activity / organic anion transport ...renal tubular secretion / alpha-ketoglutarate transport / alpha-ketoglutarate transmembrane transporter activity / Organic anion transport by SLC22 transporters / sodium-independent organic anion transport / : / metanephric proximal tubule development / prostaglandin transport / prostaglandin transmembrane transporter activity / organic anion transport / solute:inorganic anion antiporter activity / : / monoatomic anion transport / chloride ion binding / antiporter activity / transmembrane transporter activity / xenobiotic transmembrane transporter activity / basal plasma membrane / caveola / basolateral plasma membrane / protein-containing complex / extracellular exosome / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Organic cation transport protein/SVOP / Major facilitator, sugar transporter-like / Sugar (and other) transporter / Major facilitator superfamily domain / Major facilitator superfamily (MFS) profile. / MFS transporter superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid / Solute carrier family 22 member 6
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.33 Å
データ登録者Jeon, H.M. / Eun, J. / Kim, Y.
資金援助 韓国, 1件
組織認可番号国
National Research Foundation (NRF, Korea)NRF-2022R1A5A103136112 韓国
引用ジャーナル: Structure / 年: 2025
タイトル: Cryo-EM structures of human OAT1 reveal drug binding and inhibition mechanisms.
著者: Hyung-Min Jeon / Jisung Eun / Kelly H Kim / Youngjin Kim /
要旨: The organic anion transporter 1 (OAT1) plays a key role in excreting waste from organic drug metabolism and contributes significantly to drug-drug interactions and drug disposition. However, the ...The organic anion transporter 1 (OAT1) plays a key role in excreting waste from organic drug metabolism and contributes significantly to drug-drug interactions and drug disposition. However, the structural basis of specific substrate and inhibitor transport by human OAT1 (hOAT1) has remained elusive. We determined four cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structures of hOAT1 in its inward-facing conformation: the apo form, the substrate (olmesartan)-bound form with different anions, and the inhibitor (probenecid)-bound form. Structural and functional analyses revealed that Ser203 has an auxiliary role in chloride coordination, and it is a critical residue modulating olmesartan transport via chloride ion interactions. Structural comparisons indicate that inhibitors not only compete with substrates, but also obstruct substrate exit and entry from the cytoplasmic side, thereby increasing inhibitor retention. The findings can support drug development by providing insights into substrate recognition and the mechanism by which inhibitors arrest the OAT1 transport cycle.
履歴
登録2024年11月14日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年11月5日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Solute carrier family 22 member 6
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)62,1903
ポリマ－61,8691
非ポリマー3212
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Solute carrier family 22 member 6 / Organic anion transporter 1 / hOAT1 / PAH transporter / hPAHT / Renal organic anion transporter 1 / hROAT1


分子量: 61869.027 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC22A6, OAT1, PAHT / プラスミド: pEG BacMam / 細胞株 (発現宿主): HEK293 GnTi- / 器官 (発現宿主): kidney / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q4U2R8
#2: 化合物 ChemComp-RTO / 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid


分子量: 285.359 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H19NO4S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-CL / CHLORIDE ION


分子量: 35.453 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: human OAT1 in complex with probenecid / タイプ: COMPLEX
詳細: human OAT1 in complex with probenecid, adopting Inward-facing conformation and embedded in LMNG/CHS micelle.
Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.062 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞内の位置: Plasma membrane / 組織: Kidney
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: HEK293 GnTi- / プラスミド: pEG BacMam
緩衝液pH: 7.5
詳細: 20 mM HEPES, 200 mM NaCl, 0.0015% LMNG, 0.00015% CHS
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1200 mMsoduium chlorideNaCl1
220 mMHEPESC8H18N2O4S1
試料濃度: 15 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: this sample is a complex formed by composition of human OAT1, Fab targetting C-terminus of HsOAT1, and the inhibitor probenecid.
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 283 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 96000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 52 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 22975
画像スキャン横: 4096 / 縦: 4096

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC3.1.4粒子像選択
2EPU画像取得
4cryoSPARC3.1.4CTF補正
7Coot0.9.8.5モデルフィッティング
9cryoSPARC3.1.4初期オイラー角割当
11RELION4分類
12cryoSPARC3.1.4３次元再構成
13PHENIX1.20.1モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 8145000
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.33 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 97785 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 8SDZ

8sdz


PDB chain-ID: A / Accession code: 8SDZ / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化最高解像度: 3.33 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0043768
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.5235126
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.068520
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.039597
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004638

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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