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- PDB-9kgr: Discovery of an orally bioavailable reversible covalent SARS-CoV-... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9kgr
タイトルDiscovery of an orally bioavailable reversible covalent SARS-CoV-2 Mpro inhibitor with pan-coronavirus activity
要素
  • (S)-2-((R)-2-cyclopentyl-2-pivalamidoacetamido)-N-((2S,3R)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)butan-2-yl)pentanamide
  • 3C-like proteinase nsp5
キーワードHYDROLASE/INHIBITOR / Protease / COV2 / HYDROLASE / HYDROLASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


protein guanylyltransferase activity / RNA endonuclease activity producing 3'-phosphomonoesters, hydrolytic mechanism / mRNA guanylyltransferase activity / 5'-3' RNA helicase activity / 付加脱離酵素（リアーゼ）; P-Oリアーゼ類; - / Assembly of the SARS-CoV-2 Replication-Transcription Complex (RTC) / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of TBK1 activity / Maturation of replicase proteins / ISG15-specific peptidase activity / TRAF3-dependent IRF activation pathway ...protein guanylyltransferase activity / RNA endonuclease activity producing 3'-phosphomonoesters, hydrolytic mechanism / mRNA guanylyltransferase activity / 5'-3' RNA helicase activity / 付加脱離酵素（リアーゼ）; P-Oリアーゼ類; - / Assembly of the SARS-CoV-2 Replication-Transcription Complex (RTC) / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of TBK1 activity / Maturation of replicase proteins / ISG15-specific peptidase activity / TRAF3-dependent IRF activation pathway / Transcription of SARS-CoV-2 sgRNAs / Translation of Replicase and Assembly of the Replication Transcription Complex / snRNP Assembly / Replication of the SARS-CoV-2 genome / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エキソリボヌクレアーゼ / double membrane vesicle viral factory outer membrane / host cell endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment / SARS coronavirus main proteinase / 5'-3' DNA helicase activity / 3'-5'-RNA exonuclease activity / host cell endosome / symbiont-mediated degradation of host mRNA / mRNA guanylyltransferase / symbiont-mediated suppression of host ISG15-protein conjugation / G-quadruplex RNA binding / symbiont-mediated suppression of host toll-like receptor signaling pathway / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of IRF3 activity / omega peptidase activity / mRNA (guanine-N7)-methyltransferase / SARS-CoV-2 modulates host translation machinery / methyltransferase cap1 / host cell Golgi apparatus / symbiont-mediated suppression of host NF-kappaB cascade / symbiont-mediated perturbation of host ubiquitin-like protein modification / DNA helicase / methyltransferase cap1 activity / ubiquitinyl hydrolase 1 / mRNA 5'-cap (guanine-N7-)-methyltransferase activity / cysteine-type deubiquitinase activity / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; システインプロテアーゼ / single-stranded RNA binding / host cell perinuclear region of cytoplasm / regulation of autophagy / viral protein processing / lyase activity / host cell endoplasmic reticulum membrane / RNA helicase / symbiont-mediated suppression of host type I interferon-mediated signaling pathway / symbiont-mediated suppression of host gene expression / copper ion binding / viral translational frameshifting / symbiont-mediated activation of host autophagy / RNA-directed RNA polymerase / cysteine-type endopeptidase activity / viral RNA genome replication / RNA-directed RNA polymerase activity / lipid binding / DNA-templated transcription / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / host cell nucleus / ATP hydrolysis activity / proteolysis / RNA binding / zinc ion binding / ATP binding / membrane
類似検索 - 分子機能
RNA-dependent RNA polymerase, SARS-CoV-like / Nonstructural protein 14, betacoronavirus / NSP15, NendoU domain, coronavirus / Nonstructural protein 15, middle domain, alpha/betacoronavirus / Nonstructural protein 15, N-terminal domain, alpha/beta-coronavirus / NSP14, guanine-N7-methyltransferase domain, coronavirus / Coronavirus (CoV) guanine-N7-methyltransferase (N7-MTase) domain profile. / Coronavirus (CoV) Nsp15 N-terminal oligomerization domain profile. / NSP12 RNA-dependent RNA polymerase, coronavirus / : ...RNA-dependent RNA polymerase, SARS-CoV-like / Nonstructural protein 14, betacoronavirus / NSP15, NendoU domain, coronavirus / Nonstructural protein 15, middle domain, alpha/betacoronavirus / Nonstructural protein 15, N-terminal domain, alpha/beta-coronavirus / NSP14, guanine-N7-methyltransferase domain, coronavirus / Coronavirus (CoV) guanine-N7-methyltransferase (N7-MTase) domain profile. / Coronavirus (CoV) Nsp15 N-terminal oligomerization domain profile. / NSP12 RNA-dependent RNA polymerase, coronavirus / : / Coronavirus Nsp12 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) domain profile. / Coronavirus Nsp12 Interface domain profile. / : / : / Coronavirus Nonstructural protein 13, 1B domain / Coronavirus Non-structural protein 13, zinc-binding domain / Coronavirus Nonstructural protein 13, stalk domain / Nidovirus 2-O-methyltransferase / Nidovirus 2'-O-methyltransferase (2'-O-MTase) domain profile. / Non-structural protein NSP15, N-terminal domain superfamily, coronavirus / Non-structural protein NSP15, middle domain superfamily / Coronavirus replicase NSP15, N-terminal oligomerization / Nonstructural protein 15, middle domain, coronavirus / Nonstructural protein 13, 1B domain, coronavirus / Coronavirus replicase NSP15, middle domain / Coronavirus replicase NSP15, N-terminal oligomerisation / Nidovirus 3'-5' exoribonuclease domain / Nidovirus 3'-5' exoribonuclease (ExoN) domain profile. / Non-structural protein NSP16, coronavirus-like / Non-structural protein 14, coronavirus / RNA polymerase, N-terminal, coronavirus / Coronavirus 2'-O-methyltransferase / Coronavirus proofreading exoribonuclease / Coronavirus RNA-dependent RNA polymerase, N-terminal / Nonstructural protein 13, zinc-binding domain, coronavirus-like / Coronaviridae zinc-binding (CV ZBD) domain profile. / Arterivirus Nsp11 N-terminal/Coronavirus NSP15 middle domain / Arterivirus Nsp11 N-terminal/coronavirus NSP15 middle (AV-Nsp11N/CoV-Nsp15M) domain profile. / Nidoviral uridylate-specific endoribonuclease (NendoU) domain profile. / Nidovirus RdRp-associated nucleotidyl transferase (NiRAN) domain / Nidovirus RdRp-associated nucleotidyl transferase (NiRAN) domain profile. / Endoribonuclease EndoU-like / NendoU domain, nidovirus / Coronavirus replicase NSP15, uridylate-specific endoribonuclease / : / Lipocalin signature. / DNA2/NAM7 helicase-like, C-terminal / AAA domain / (+) RNA virus helicase core domain / (+)RNA virus helicase core domain profile. / Non-structural protein NSP3, SUD-N (Mac2) domain, betacoronavirus / Sarbecovirus Nsp3c-N domain profile. / Non-structural protein NSP3, N-terminal, betacoronavirus / Polyprotein cleavage domain PL2pro superfamily, betacoronavirus / Non-structural protein NSP3, SUD-N (Mac2) domain superfamily, betacoronavirus / Betacoronavirus SUD-C domain / Betacoronavirus replicase NSP3, N-terminal / NSP1 globular domain superfamily, betacoronavirus / Non-structural protein 2, SARS-CoV-like / Carbamoyl-phosphate synthase subdomain signature 2. / Betacoronavirus Nsp3c-M domain profile. / NSP1, globular domain, betacoronavirus / Non-structural protein NSP3, SUD-M domain, betacoronavirus / Non-structural protein NSP3, SUD-M domain superfamily, betacoronavirus / Betacoronavirus replicase NSP1 / Betacoronavirus single-stranded poly(A) binding domain / NSP1, C-terminal domain, betacoronavirus / : / Betacoronavirus (BetaCoV) Nsp1 C-terminal domain profile. / Betacoronavirus Nsp3e group 2-specific marker (G2M) domain profile. / Betacoronavirus Nsp3c-C domain profile. / Betacoronavirus Nsp3e nucleic acid-binding (NAB) domain profile. / DPUP/SUD, C-terminal, betacoronavirus / Non-structural protein NSP3, nucleic acid-binding domain, betacoronavirus / Non-structural protein NSP3A domain-like superfamily / Non-structural protein NSP3, nucleic acid-binding domain superfamily, betacoronavirus / Non-structural protein 6, betacoronavirus / Betacoronavirus nucleic acid-binding (NAB) / Papain-like viral protease, palm and finger domains, coronavirus / Papain-like protease, N-terminal domain superfamily, coronavirus / Coronavirus replicase NSP2, N-terminal / : / Coronavirus replicase NSP2, C-terminal / Coronavirus (CoV) Nsp2 middle domain profile. / NSP1, globular domain, alpha/betacoronavirus / Coronavirus (CoV) Nsp1 globular domain profile. / Coronavirus (CoV) Nsp2 N-terminal domain profile. / Coronavirus (CoV) Nsp2 C-terminal domain profile. / Nonstructural protein 2, N-terminal domain, coronavirus / Non-structural protein 2, C-terminal domain, coronavirus / NSP3, second ubiquitin-like (Ubl) domain, coronavirus / Coronavirus Nsp3a Ubl domain profile. / Coronavirus Nsp3d Ubl domain profile. / NSP3, first ubiquitin-like (Ubl) domain, coronavirus / Peptidase family C16 domain profile. / : / : / Coronavirus replicase NSP7 / Coronavirus 3Ecto domain profile. / Coronavirus RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) Nsp7 cofactor domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Replicase polyprotein 1ab
類似検索 - 構成要素
生物種Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
synthetic construct (人工物)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.47 Å
データ登録者Baburajendran, N.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2025
タイトル: Discovery of an Orally Bioavailable Reversible Covalent SARS-CoV-2 M pro Inhibitor with Pan-Coronavirus Activity.
著者: Tan, Q.W. / Vankadara, S. / Fong, J.Y. / See, Y.Y. / Baburajendran, N. / Ng, P.S. / Xu, W. / Yeo, Y.K. / Wang, W. / Low, C.H. / Tan, L.H. / Ju Tay, E.G. / Wong, Y.X. / Huang, C. / Sim, S. / ...著者: Tan, Q.W. / Vankadara, S. / Fong, J.Y. / See, Y.Y. / Baburajendran, N. / Ng, P.S. / Xu, W. / Yeo, Y.K. / Wang, W. / Low, C.H. / Tan, L.H. / Ju Tay, E.G. / Wong, Y.X. / Huang, C. / Sim, S. / Ang, S.H. / Min Toh, H.H. / Mohammad, J. / Wang, G. / Liu, B. / Tan, S.T. / Kwek, P.Z. / Dawson, M.D. / Oh, Q.Y. / Koh, X. / Joy, J. / Lee, M.A. / Stunkel, W. / Pendharkar, V. / Hentze, H. / Lim, S.P. / Ethirajulu, K. / Brian Chia, C.S. / Cherian, J.
履歴
登録2024年11月8日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年8月20日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: 3C-like proteinase nsp5
B: 3C-like proteinase nsp5
C: (S)-2-((R)-2-cyclopentyl-2-pivalamidoacetamido)-N-((2S,3R)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)butan-2-yl)pentanamide
D: (S)-2-((R)-2-cyclopentyl-2-pivalamidoacetamido)-N-((2S,3R)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)butan-2-yl)pentanamide
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)69,6656
ポリマ－69,4634
非ポリマー2022
水7,548419
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area5280 Å2
ΔGint-17 kcal/mol
Surface area25040 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)48.611, 106.543, 54.605
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 102.339, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y+1/2,-z

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要素

#1: タンパク質 3C-like proteinase nsp5 / 3CL-PRO / 3CLp / Main protease / Mpro / Non-structural protein 5 / nsp5 / SARS coronavirus main proteinase


分子量: 34237.000 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
遺伝子: rep, 1a-1b / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P0DTD1, SARS coronavirus main proteinase
#2: タンパク質・ペプチド (S)-2-((R)-2-cyclopentyl-2-pivalamidoacetamido)-N-((2S,3R)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-((S)-2-oxopiperidin-3-yl)butan-2-yl)pentanamide


分子量: 494.624 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#3: 化合物 ChemComp-A1L7M / cyclopropylcarbamic acid


分子量: 101.104 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H7NO2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 419 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2 Å3/Da / 溶媒含有率: 38.51 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 0.2 M Magnesium sulfate heptahydrate,

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Australian Synchrotron / ビームライン: MX2 / 波長: 0.95365 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2021年2月23日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.95365 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.47→47.7 Å / Num. obs: 92033 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 6.9 % / Biso Wilson estimate: 16.78 Å2 / CC1/2: 0.999 / Net I/σ(I): 14.5
反射 シェル解像度: 1.47→1.49 Å / Num. unique obs: 4403 / CC1/2: 0.811

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.2_4158精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 6Y2G

6y2g


解像度: 1.47→47.49 Å / SU ML: 0.162 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.38 / 位相誤差: 21.2098
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2078 2000 2.17 %
Rwork0.1851 89992 -
obs0.1856 91992 99.79 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 21.86 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.47→47.49 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4692 0 80 419 5191
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00654880
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.1056636
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0875751
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0074858
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.2596677
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.47-1.510.28721400.24286317X-RAY DIFFRACTION98.63
1.51-1.550.23681430.21566412X-RAY DIFFRACTION99.94
1.55-1.590.23461420.2016405X-RAY DIFFRACTION99.88
1.59-1.640.2651430.20226425X-RAY DIFFRACTION99.94
1.64-1.70.23571420.19556426X-RAY DIFFRACTION99.92
1.7-1.770.21431440.19726431X-RAY DIFFRACTION99.91
1.77-1.850.23121420.19796405X-RAY DIFFRACTION99.97
1.85-1.950.21471440.19346469X-RAY DIFFRACTION99.94
1.95-2.070.20431420.18576396X-RAY DIFFRACTION100
2.07-2.230.22871440.18616453X-RAY DIFFRACTION99.97
2.23-2.450.21531430.19056431X-RAY DIFFRACTION99.83
2.45-2.810.21141430.1976450X-RAY DIFFRACTION99.88
2.81-3.540.20071430.18876456X-RAY DIFFRACTION99.71
3.54-47.490.17521450.15736516X-RAY DIFFRACTION99.63

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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