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万見
- PDB-9kdg: CryoEM structure of Calcineurin-fusion Human endothelin receptor ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9kdg
タイトルCryoEM structure of Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in the ligand-free form
要素
  • Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B
  • Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of sequestering of calcium ion / cyclic nucleotide binding / negative regulation of calcium-mediated signaling / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / neuronal action potential propagation / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / response to redox state / 'de novo' protein folding / negative regulation of heart rate ...positive regulation of sequestering of calcium ion / cyclic nucleotide binding / negative regulation of calcium-mediated signaling / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / neuronal action potential propagation / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / response to redox state / 'de novo' protein folding / negative regulation of heart rate / FK506 binding / positive regulation of axon regeneration / smooth muscle contraction / response to vitamin E / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / calcium channel inhibitor activity / T cell proliferation / Ion homeostasis / regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / sarcoplasmic reticulum membrane / release of sequestered calcium ion into cytosol / calcium channel regulator activity / calcium channel complex / protein maturation / peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat P3 isomerase activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat P6 isomerase activity / peptidylprolyl isomerase / calcium-mediated signaling / response to hydrogen peroxide / Stimuli-sensing channels / Z disc / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protein refolding / transmembrane transporter binding / signaling receptor binding / membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.33 Å
データ登録者Shihoya, W. / Akasaka, H. / Nureki, O.
資金援助 日本, 1件
組織認可番号国
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)21H05037 日本
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structure of a lasso peptide bound ET receptor provides insights into the mechanism of GPCR inverse agonism.
著者: Wataru Shihoya / Hiroaki Akasaka / Peter A Jordan / Anna Lechner / Bethany K Okada / Gabriella Costa Machado da Cruz / Fumiya K Sano / Tatsuki Tanaka / Ryo Kawahara / Rajan Chaudhari / Hiroko ...著者: Wataru Shihoya / Hiroaki Akasaka / Peter A Jordan / Anna Lechner / Bethany K Okada / Gabriella Costa Machado da Cruz / Fumiya K Sano / Tatsuki Tanaka / Ryo Kawahara / Rajan Chaudhari / Hiroko Masamune / Mark J Burk / Osamu Nureki /
要旨: Lasso peptides exhibit a unique lariat-like knotted structure imparting exceptional stability and thus show promise as therapeutic agents that target cell-surface receptors. One such receptor is the ...Lasso peptides exhibit a unique lariat-like knotted structure imparting exceptional stability and thus show promise as therapeutic agents that target cell-surface receptors. One such receptor is the human endothelin type B receptor (ET), which is implicated in challenging cancers with poor immunotherapy responsiveness. The Streptomyces-derived lasso peptide, RES-701-3, is a selective inhibitor for ET and a compelling candidate for therapeutic development. However, meager production from a genetically recalcitrant host has limited further structure-activity relationship studies of this potent inhibitor. Here, we report cryo-electron microscopy structures of ET receptor in both its apo form and complex with RES-701-3, facilitated by a calcineurin-fusion strategy. Hydrophobic interactions between RES-701-3 and the transmembrane region of the receptor, especially involving two tryptophan residues, play a crucial role in RES-701-3 binding. Furthermore, RES-701-3 prevents conformational changes associated with G-protein coupling, explaining its inverse agonist activity. A comparative analysis with other lasso peptides and their target proteins highlights the potential of lasso peptides as precise drug candidates for G-protein-coupled receptors. This structural insight into RES-701-3 binding to ET receptor offers valuable information for the development of novel therapeutics targeting this receptor and provides a broader understanding of lasso peptide interactions with human cell-surface receptors.
履歴
登録2024年11月3日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年5月7日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B
F: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)116,3569
ポリマ－115,2702
非ポリマー1,0867
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AF

#1: タンパク質 Calcineurin-fusion endothelin receptor type-B


分子量: 102498.867 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#2: タンパク質 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B / PPIase FKBP1B / 12.6 kDa FK506-binding protein / 12.6 kDa FKBP / FKBP-12.6 / FK506-binding protein ...PPIase FKBP1B / 12.6 kDa FK506-binding protein / 12.6 kDa FKBP / FKBP-12.6 / FK506-binding protein 1B / FKBP-1B / Immunophilin FKBP12.6 / Rotamase / h-FKBP-12


分子量: 12771.512 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FKBP1B, FKBP12.6, FKBP1L, FKBP9, OTK4 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P68106, peptidylprolyl isomerase

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非ポリマー , 4種, 7分子

#3: 化合物
ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#4: 化合物 ChemComp-FE / FE (III) ION


分子量: 55.845 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Fe
#5: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#6: 化合物 ChemComp-FK5 / 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN / K506 / タクロリムス


分子量: 804.018 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C44H69NO12 / コメント: 薬剤*YM

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-B in the ligand-free formCOMPLEX#1-#20MULTIPLE SOURCES
2Calcineurin-fusion Human endothelin receptor type-BCOMPLEX#11RECOMBINANT
3FKBP16COMPLEX#21RECOMBINANT
4Endothelin receptor type-BCOMPLEX#12RECOMBINANT
5CalcineurinCOMPLEX#12RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Homo sapiens (ヒト)9606
22Homo sapiens (ヒト)9606
33Homo sapiens (ヒト)9606
44Homo sapiens (ヒト)9606
55Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
22Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
33Escherichia coli (大腸菌)562
44Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
55Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.33 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 134931 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0047453
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.60510095
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.7151020
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0411138
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0061279

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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