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万見
- PDB-9e6k: Fully human monoclonal antibody targeting the cysteine-rich subst... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9e6k
タイトルFully human monoclonal antibody targeting the cysteine-rich substrate-interacting region of ADAM17 on cancer cells.
要素
  • Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
  • heavy chain of monoclonal antibody C12
  • light chain monoclonal antibody C12
キーワードANTITUMOR PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / inhibitor / complex / ONCOPROTEIN / ANTITUMOR PROTEIN / ANTITUMOR PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


ADAM 17 endopeptidase / regulation of mast cell apoptotic process / signal release / metalloendopeptidase activity involved in amyloid precursor protein catabolic process / cellular response to high density lipoprotein particle stimulus / production of molecular mediator involved in inflammatory response / Constitutive Signaling by NOTCH1 t(7;9)(NOTCH1:M1580_K2555) Translocation Mutant / Notch receptor processing / tumor necrosis factor binding / interleukin-6 receptor binding ...ADAM 17 endopeptidase / regulation of mast cell apoptotic process / signal release / metalloendopeptidase activity involved in amyloid precursor protein catabolic process / cellular response to high density lipoprotein particle stimulus / production of molecular mediator involved in inflammatory response / Constitutive Signaling by NOTCH1 t(7;9)(NOTCH1:M1580_K2555) Translocation Mutant / Notch receptor processing / tumor necrosis factor binding / interleukin-6 receptor binding / positive regulation of T cell chemotaxis / TNF signaling / cytokine precursor processing / positive regulation of leukocyte chemotaxis / Release of Hh-Np from the secreting cell / Regulated proteolysis of p75NTR / regulation of axon regeneration / metallodipeptidase activity / commissural neuron axon guidance / regulation of neuron migration / positive regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / germinal center formation / neutrophil mediated immunity / Notch binding / wound healing, spreading of epidermal cells / positive regulation of vascular endothelial cell proliferation / negative regulation of cold-induced thermogenesis / cell adhesion mediated by integrin / CD163 mediating an anti-inflammatory response / ERBB2-EGFR signaling pathway / amyloid precursor protein catabolic process / Signaling by EGFR / cytokine binding / Collagen degradation / membrane protein ectodomain proteolysis / positive regulation of blood vessel endothelial cell migration / Growth hormone receptor signaling / Nuclear signaling by ERBB4 / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / spleen development / positive regulation of chemokine production / Notch signaling pathway / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD Domain Mutants / B cell differentiation / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / PDZ domain binding / cell motility / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / protein processing / metalloendopeptidase activity / SH3 domain binding / integrin binding / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / metallopeptidase activity / positive regulation of tumor necrosis factor production / T cell differentiation in thymus / peptidase activity / negative regulation of neuron projection development / actin cytoskeleton / positive regulation of cell growth / endopeptidase activity / response to lipopolysaccharide / response to hypoxia / cell adhesion / apical plasma membrane / defense response to Gram-positive bacterium / positive regulation of cell migration / membrane raft / response to xenobiotic stimulus / endoplasmic reticulum lumen / Golgi membrane / positive regulation of cell population proliferation / cell surface / proteolysis / membrane / metal ion binding / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
ADAM17, membrane-proximal domain / Membrane-proximal domain, switch, for ADAM17 / ADAM10/ADAM17 catalytic domain / : / Metallo-peptidase family M12B Reprolysin-like / Disintegrin / Disintegrin domain profile. / Homologues of snake disintegrins / Disintegrin domain / Disintegrin domain superfamily ...ADAM17, membrane-proximal domain / Membrane-proximal domain, switch, for ADAM17 / ADAM10/ADAM17 catalytic domain / : / Metallo-peptidase family M12B Reprolysin-like / Disintegrin / Disintegrin domain profile. / Homologues of snake disintegrins / Disintegrin domain / Disintegrin domain superfamily / Peptidase M12B, ADAM/reprolysin / ADAM type metalloprotease domain profile. / Metallopeptidase, catalytic domain superfamily / Neutral zinc metallopeptidases, zinc-binding region signature.
類似検索 - ドメイン・相同性
Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.15 Å
データ登録者Saha, N. / De La Cruz, M.J. / Goldgur, Y. / Nikolov, D.B.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) 米国
引用ジャーナル: Biomed Pharmacother / 年: 2024
タイトル: Fully human monoclonal antibody targeting the cysteine-rich substrate-interacting region of ADAM17 on cancer cells.
著者: Nayanendu Saha / Sang Gyu Lee / Eeva-Christine Brockmann / M Jason de la Cruz / Yehuda Goldgur / Rachelle P Mendoza / Elisa de Stanchina / Tanzy M Love / Josh Marvald / Yan Xu / Kai Xu / Juha ...著者: Nayanendu Saha / Sang Gyu Lee / Eeva-Christine Brockmann / M Jason de la Cruz / Yehuda Goldgur / Rachelle P Mendoza / Elisa de Stanchina / Tanzy M Love / Josh Marvald / Yan Xu / Kai Xu / Juha P Himanen / Urpo Lamminmäki / Darren Veach / Dimitar B Nikolov /
要旨: ADAM17 sheds EGFR/erbB ligands and triggers oncogenic pathways that lead to the progression of solid tumors. We targeted the ADAM17 disintegrin and cysteine rich domain region (D+C) to generate a ...ADAM17 sheds EGFR/erbB ligands and triggers oncogenic pathways that lead to the progression of solid tumors. We targeted the ADAM17 disintegrin and cysteine rich domain region (D+C) to generate a panel of single-chain antibody fragments (scFvs) that selectively bind to the D or C domains of ADAM17, but not of ADAM10 or ADAM19. From the panel, we selected one scFv, referred to as C12, based on its high binding affinity towards the target, and re-formatted it to a full IgG for further studies. High-resolution cryo-electron microscopy studies documented that the mAb binds to the ADAM17 C-domain that in ADAM proteases, notably ADAM10 and ADAM17, is known to impart substrate-specificity. The C12 mAb significantly inhibited EGFR phosphorylation in cancer cell lines by hindering the cleavage of EGFR ligands tethered to the cell surface. This inhibition provides a mechanism for potential anti-tumor effects, and indeed C12 diminished the viability of a variety of EGFR-expressing cancer cell lines. Cell-based ELISA studies revealed that C12 preferentially bound to activated ADAM17 present on tumor cells, as compared to the autoinhibited ADAM17 that is the predominant form on HEK293 and other non-tumor cells. C12 also exhibited tumor growth inhibition in an ovarian cancer xenograft mouse model. Consistent with its selective tumor cell binding in vitro, radioimmuno PET (positron emission tomography) imaging with Zr-DFO-C12 in mouse xenograft models confirmed tumoral accumulation of the C12 mAb.
履歴
登録2024年10月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年11月20日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
H: heavy chain of monoclonal antibody C12
L: light chain monoclonal antibody C12
C: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)59,0493
ポリマ－59,0493
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: 抗体 heavy chain of monoclonal antibody C12


分子量: 23029.830 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Spodoptera (蝶・蛾)
#2: 抗体 light chain monoclonal antibody C12


分子量: 23439.961 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Spodoptera (蝶・蛾)
#3: タンパク質 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 / ADAM 17 / Snake venom-like protease / TNF-alpha convertase / TNF-alpha-converting enzyme


分子量: 12579.383 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ADAM17, CSVP, TACE / 発現宿主: Spodoptera (蝶・蛾) / 参照: UniProt: P78536, ADAM 17 endopeptidase
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain / タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera (蝶・蛾)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: NITROGEN

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
撮影電子線照射量: 65.9 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.15 Å / 解像度の算出法: OTHER / 粒子像の数: 898088 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 82.95 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0034216
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.65255720
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0422637
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0055743
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.6577586

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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