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- EMDB-47571: Fully human monoclonal antibody targeting the cysteine-rich subst... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-47571
タイトルFully human monoclonal antibody targeting the cysteine-rich substrate-interacting region of ADAM17 on cancer cells.
マップデータ
試料
  • 複合体: Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain
    • タンパク質・ペプチド: heavy chain of monoclonal antibody C12
    • タンパク質・ペプチド: light chain monoclonal antibody C12
    • タンパク質・ペプチド: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
キーワードinhibitor / complex / ONCOPROTEIN / ANTITUMOR PROTEIN / ANTITUMOR PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


ADAM 17 endopeptidase / regulation of mast cell apoptotic process / positive regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity / signal release / metalloendopeptidase activity involved in amyloid precursor protein catabolic process / cellular response to high density lipoprotein particle stimulus / production of molecular mediator involved in inflammatory response / Constitutive Signaling by NOTCH1 t(7;9)(NOTCH1:M1580_K2555) Translocation Mutant / Notch receptor processing / interleukin-6 receptor binding ...ADAM 17 endopeptidase / regulation of mast cell apoptotic process / positive regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity / signal release / metalloendopeptidase activity involved in amyloid precursor protein catabolic process / cellular response to high density lipoprotein particle stimulus / production of molecular mediator involved in inflammatory response / Constitutive Signaling by NOTCH1 t(7;9)(NOTCH1:M1580_K2555) Translocation Mutant / Notch receptor processing / interleukin-6 receptor binding / tumor necrosis factor binding / positive regulation of T cell chemotaxis / TNF signaling / cytokine precursor processing / regulation of axon regeneration / positive regulation of leukocyte chemotaxis / metallodipeptidase activity / Release of Hh-Np from the secreting cell / Regulated proteolysis of p75NTR / commissural neuron axon guidance / regulation of neuron migration / positive regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / neutrophil mediated immunity / germinal center formation / Notch binding / wound healing, spreading of epidermal cells / positive regulation of vascular endothelial cell proliferation / negative regulation of cold-induced thermogenesis / CD163 mediating an anti-inflammatory response / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / cell adhesion mediated by integrin / Signaling by EGFR / amyloid precursor protein catabolic process / cytokine binding / Collagen degradation / membrane protein ectodomain proteolysis / positive regulation of blood vessel endothelial cell migration / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / Growth hormone receptor signaling / Nuclear signaling by ERBB4 / positive regulation of chemokine production / spleen development / Notch signaling pathway / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD Domain Mutants / B cell differentiation / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / PDZ domain binding / cell motility / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / metalloendopeptidase activity / protein processing / SH3 domain binding / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / metallopeptidase activity / positive regulation of tumor necrosis factor production / integrin binding / T cell differentiation in thymus / peptidase activity / actin cytoskeleton / negative regulation of neuron projection development / positive regulation of cell growth / endopeptidase activity / response to lipopolysaccharide / response to hypoxia / cell adhesion / defense response to Gram-positive bacterium / positive regulation of cell migration / apical plasma membrane / response to xenobiotic stimulus / membrane raft / endoplasmic reticulum lumen / Golgi membrane / positive regulation of cell population proliferation / cell surface / proteolysis / metal ion binding / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
ADAM17, membrane-proximal domain / Membrane-proximal domain, switch, for ADAM17 / Metallo-peptidase family M12 / ADAM10/ADAM17 catalytic domain / : / Disintegrin / Disintegrin domain profile. / Homologues of snake disintegrins / Disintegrin domain / Disintegrin domain superfamily ...ADAM17, membrane-proximal domain / Membrane-proximal domain, switch, for ADAM17 / Metallo-peptidase family M12 / ADAM10/ADAM17 catalytic domain / : / Disintegrin / Disintegrin domain profile. / Homologues of snake disintegrins / Disintegrin domain / Disintegrin domain superfamily / Peptidase M12B, ADAM/reprolysin / ADAM type metalloprotease domain profile. / Metallopeptidase, catalytic domain superfamily / Neutral zinc metallopeptidases, zinc-binding region signature.
類似検索 - ドメイン・相同性
Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.15 Å
データ登録者Saha N / De La Cruz MJ / Goldgur Y / Nikolov DB
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) 米国
引用ジャーナル: Biomed Pharmacother / 年: 2024
タイトル: Fully human monoclonal antibody targeting the cysteine-rich substrate-interacting region of ADAM17 on cancer cells.
著者: Nayanendu Saha / Sang Gyu Lee / Eeva-Christine Brockmann / M Jason de la Cruz / Yehuda Goldgur / Rachelle P Mendoza / Elisa de Stanchina / Tanzy M Love / Josh Marvald / Yan Xu / Kai Xu / Juha ...著者: Nayanendu Saha / Sang Gyu Lee / Eeva-Christine Brockmann / M Jason de la Cruz / Yehuda Goldgur / Rachelle P Mendoza / Elisa de Stanchina / Tanzy M Love / Josh Marvald / Yan Xu / Kai Xu / Juha P Himanen / Urpo Lamminmäki / Darren Veach / Dimitar B Nikolov /
要旨: ADAM17 sheds EGFR/erbB ligands and triggers oncogenic pathways that lead to the progression of solid tumors. We targeted the ADAM17 disintegrin and cysteine rich domain region (D+C) to generate a ...ADAM17 sheds EGFR/erbB ligands and triggers oncogenic pathways that lead to the progression of solid tumors. We targeted the ADAM17 disintegrin and cysteine rich domain region (D+C) to generate a panel of single-chain antibody fragments (scFvs) that selectively bind to the D or C domains of ADAM17, but not of ADAM10 or ADAM19. From the panel, we selected one scFv, referred to as C12, based on its high binding affinity towards the target, and re-formatted it to a full IgG for further studies. High-resolution cryo-electron microscopy studies documented that the mAb binds to the ADAM17 C-domain that in ADAM proteases, notably ADAM10 and ADAM17, is known to impart substrate-specificity. The C12 mAb significantly inhibited EGFR phosphorylation in cancer cell lines by hindering the cleavage of EGFR ligands tethered to the cell surface. This inhibition provides a mechanism for potential anti-tumor effects, and indeed C12 diminished the viability of a variety of EGFR-expressing cancer cell lines. Cell-based ELISA studies revealed that C12 preferentially bound to activated ADAM17 present on tumor cells, as compared to the autoinhibited ADAM17 that is the predominant form on HEK293 and other non-tumor cells. C12 also exhibited tumor growth inhibition in an ovarian cancer xenograft mouse model. Consistent with its selective tumor cell binding in vitro, radioimmuno PET (positron emission tomography) imaging with Zr-DFO-C12 in mouse xenograft models confirmed tumoral accumulation of the C12 mAb.
履歴
登録2024年10月30日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年11月20日-
マップ公開2024年11月20日-
更新2024年11月20日-
現状2024年11月20日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_47571.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_47571.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 4.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
0.83 Å/pix.
x 77 pix.
= 63.563 Å		0.83 Å/pix.
x 99 pix.
= 81.725 Å		0.83 Å/pix.
x 168 pix.
= 138.684 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

これらの図は立方格子座標系で作成されたものです

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8255 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.08
最小 - 最大-0.3897956 - 0.6973817
平均 (標準偏差)0.009194027 (±0.049550895)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin13996158
サイズ9916877
Spacing7799168
セルA: 63.5635 Å / B: 81.7245 Å / C: 138.684 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_47571_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_47571_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain

全体名称: Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain
要素
  • 複合体: Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain
    • タンパク質・ペプチド: heavy chain of monoclonal antibody C12
    • タンパク質・ペプチド: light chain monoclonal antibody C12
    • タンパク質・ペプチド: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17

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超分子 #1: Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain

超分子名称: Complex of ADAM17 disintegrin-cysteine rich domain / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: heavy chain of monoclonal antibody C12

分子名称: heavy chain of monoclonal antibody C12 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.02983 KDa
組換発現生物種: Spodoptera (蝶・蛾)
配列文字列: EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS GYWMHWVRQA PGKGLEWVSR ITYNGTTDYA DSVKGRFTIS RDNSKNTLYL QMNSLRAED TAVYYCARGW LDVWGQGTLV TVSSASTKGP SVFPLAPSSK STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL T SGVHTFPA ...文字列:
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS GYWMHWVRQA PGKGLEWVSR ITYNGTTDYA DSVKGRFTIS RDNSKNTLYL QMNSLRAED TAVYYCARGW LDVWGQGTLV TVSSASTKGP SVFPLAPSSK STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL T SGVHTFPA VLQSSGLYSL SSVVTVPSSS LGTQTYICNV NHKPSNTKVD KKVEPKSC

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分子 #2: light chain monoclonal antibody C12

分子名称: light chain monoclonal antibody C12 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.439961 KDa
組換発現生物種: Spodoptera (蝶・蛾)
配列文字列: EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGVP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYC QQSYSLPWTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDEQLKSG TASVVCLLNN FYPREAKVQW KVDNALQSGN S QESVTEQD ...文字列:
EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGVP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYC QQSYSLPWTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDEQLKSG TASVVCLLNN FYPREAKVQW KVDNALQSGN S QESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRGEC

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分子 #3: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17

分子名称: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ADAM 17 endopeptidase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 12.579383 KDa
組換発現生物種: Spodoptera (蝶・蛾)
配列文字列:
AQKKCQEAIN ATCKGVSYCT GNSSECPPPG NAEDDTVCLD LGKCKDGKCI PFCEREQQLE SCACNETDNS CKVCCRDLSG RCVPYVDAE QKNLFLRKGK PCTVGFCDMN GKCEKR

UniProtKB: Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: NITROGEN

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 65.9 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

8gh4

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.15 Å / 解像度の算出法: OTHER / 使用した粒子像数: 898088
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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