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万見
- PDB-9e4y: GluA2-gamma2 complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9e4y
タイトルGluA2-gamma2 complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
要素
  • Isoform Flip of Glutamate receptor 2
  • Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
キーワードTRANSPORT PROTEIN / ligand-gated ion channel / ionotropic glutamate receptor / ampa receptor / ion channel
機能・相同性
機能・相同性情報


Presynaptic depolarization and calcium channel opening / LGI-ADAM interactions / Trafficking of AMPA receptors / eye blink reflex / positive regulation of protein localization to basolateral plasma membrane / cerebellar mossy fiber / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / regulation of AMPA receptor activity / membrane hyperpolarization / nervous system process ...Presynaptic depolarization and calcium channel opening / LGI-ADAM interactions / Trafficking of AMPA receptors / eye blink reflex / positive regulation of protein localization to basolateral plasma membrane / cerebellar mossy fiber / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / regulation of AMPA receptor activity / membrane hyperpolarization / nervous system process / protein targeting to membrane / voltage-gated calcium channel complex / spine synapse / dendritic spine neck / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / dendritic spine head / cellular response to amine stimulus / neuromuscular junction development / Activation of AMPA receptors / perisynaptic space / ligand-gated monoatomic cation channel activity / AMPA glutamate receptor activity / transmission of nerve impulse / Trafficking of GluR2-containing AMPA receptors / response to lithium ion / kainate selective glutamate receptor activity / AMPA glutamate receptor complex / cellular response to glycine / extracellularly glutamate-gated ion channel activity / ionotropic glutamate receptor complex / immunoglobulin binding / asymmetric synapse / conditioned place preference / membrane depolarization / regulation of receptor recycling / glutamate receptor binding / Unblocking of NMDA receptors, glutamate binding and activation / positive regulation of synaptic transmission / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / voltage-gated calcium channel activity / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / response to fungicide / glutamate-gated receptor activity / cytoskeletal protein binding / regulation of long-term synaptic depression / extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / cellular response to brain-derived neurotrophic factor stimulus / glutamate-gated calcium ion channel activity / presynaptic active zone membrane / somatodendritic compartment / ionotropic glutamate receptor binding / dendrite membrane / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / dendrite cytoplasm / ionotropic glutamate receptor signaling pathway / synaptic membrane / hippocampal mossy fiber to CA3 synapse / SNARE binding / dendritic shaft / regulation of membrane potential / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / synaptic transmission, glutamatergic / PDZ domain binding / protein tetramerization / establishment of protein localization / response to calcium ion / postsynaptic density membrane / modulation of chemical synaptic transmission / cerebral cortex development / receptor internalization / Schaffer collateral - CA1 synapse / terminal bouton / synaptic vesicle / synaptic vesicle membrane / presynapse / signaling receptor activity / amyloid-beta binding / growth cone / presynaptic membrane / scaffold protein binding / perikaryon / chemical synaptic transmission / dendritic spine / postsynaptic membrane / neuron projection / postsynaptic density / axon / external side of plasma membrane / neuronal cell body / dendrite / synapse / protein kinase binding / protein-containing complex binding / glutamatergic synapse / cell surface / endoplasmic reticulum / protein-containing complex / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Voltage-dependent calcium channel, gamma-2 subunit / : / PMP-22/EMP/MP20/Claudin family / Voltage-dependent calcium channel, gamma subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin superfamily / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ligand-gated ion channel ...Voltage-dependent calcium channel, gamma-2 subunit / : / PMP-22/EMP/MP20/Claudin family / Voltage-dependent calcium channel, gamma subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin superfamily / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ligand-gated ion channel / : / Ionotropic glutamate receptor / Eukaryotic homologues of bacterial periplasmic substrate binding proteins. / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Memantine / CYCLOTHIAZIDE / GLUTAMIC ACID / Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit / Glutamate receptor 2
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.3 Å
データ登録者Montano Romero, A. / Carrillo, E. / Jayaraman, V. / Twomey, E.C.
資金援助 米国, 4件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM154904 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM122528 米国
Other privateKinship Foundation 22098168 米国
Other privateDiana Helis Henry Medical Research Foundation 142548 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Memantine inhibits calcium-permeable AMPA receptors.
著者: Elisa Carrillo / Alejandra Montaño Romero / Cuauhtemoc U Gonzalez / Andreea L Turcu / Santiago Vázquez / Edward C Twomey / Vasanthi Jayaraman /
要旨: Memantine is an US Food and Drug Administration (FDA) approved drug that is thought to selectively inhibit NMDA-subtype of ionotropic glutamate receptors (NMDARs). NMDARs enable calcium influx into ...Memantine is an US Food and Drug Administration (FDA) approved drug that is thought to selectively inhibit NMDA-subtype of ionotropic glutamate receptors (NMDARs). NMDARs enable calcium influx into neurons and are critical for normal brain function. However, increasing evidence shows that calcium influx in neurological diseases is augmented by calcium-permeable AMPA-subtype ionotropic glutamate receptors (AMPARs). Here, we demonstrate that these calcium-permeable AMPARs (CP-AMPARs) are inhibited by memantine. Electrophysiology unveils that memantine inhibition of CP-AMPARs is dependent on their calcium permeability and the presence of their neuronal auxiliary subunit transmembrane AMPAR regulatory proteins (TARPs). Through cryo-electron microscopy we elucidate that memantine blocks CP-AMPAR ion channels in a unique mechanism of action from NMDARs. Furthermore, we demonstrate that memantine inhibits a gain of function AMPAR mutation found in a patient with a neurodevelopmental disorder. Our findings unlock potential exploitation of this site to design more specific drugs targeting CP-AMPARs.
履歴
登録2024年10月25日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年6月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月25日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月25日Data content type: Additional map / Part number: 1 / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02025年6月25日Data content type: Additional map / Part number: 3 / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月25日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月25日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月25日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年6月25日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年7月16日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform Flip of Glutamate receptor 2
B: Isoform Flip of Glutamate receptor 2
C: Isoform Flip of Glutamate receptor 2
D: Isoform Flip of Glutamate receptor 2
E: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
F: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
G: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
H: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)458,23217
ポリマ－455,9058
非ポリマー2,3279
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質
Isoform Flip of Glutamate receptor 2 / GluR-2 / AMPA-selective glutamate receptor 2 / GluR-B / GluR-K2 / Glutamate receptor ionotropic / AMPA 2


分子量: 90967.711 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Gria2, GluA2, Glur2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P19491
#2: タンパク質
Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit / Neuronal voltage-gated calcium channel gamma-2 subunit / Stargazin / Transmembrane AMPAR regulatory ...Neuronal voltage-gated calcium channel gamma-2 subunit / Stargazin / Transmembrane AMPAR regulatory protein gamma-2 / TARP gamma-2


分子量: 23008.461 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Cacng2, Stg / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O88602
#3: 化合物 ChemComp-377 / Memantine / メマンチン


分子量: 179.302 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C12H21N / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM
#4: 化合物
ChemComp-GLU / GLUTAMIC ACID / グルタミン酸


タイプ: L-peptide linking / 分子量: 147.129 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C5H9NO4
#5: 化合物
ChemComp-CYZ / CYCLOTHIAZIDE / 3-BICYCLO[2.2.1]HEPT-5-EN-2-YL-6-CHLORO-3,4- DIHYDRO-2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE-7-SULFONAMIDE 1,1 DIOXIDE / (3S)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(1S,4S,5S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-5-イル](以下略)


分子量: 389.878 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C14H16ClN3O4S2
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #2 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: Expi293 Gnti-
緩衝液pH: 8
試料濃度: 4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 40 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 4.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 36557 / 対称性のタイプ: POINT
精密化最高解像度: 4.3 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00331859
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.73743069
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.7424329
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.1274778
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0075412

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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