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万見
- PDB-9dnn: Insulin receptor in complex with both insulin and de novo designe... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dnn
タイトルInsulin receptor in complex with both insulin and de novo designed site-2 binder "S2B".
要素
  • Designed site-2 binder S2B
  • Insulin
  • Insulin receptor
キーワードSIGNALING PROTEIN / Insulin receptor / insulin / designed binder
機能・相同性
機能・相同性情報


3-phosphoinositide-dependent protein kinase binding / Signaling by Insulin receptor / yolk / IRS activation / Insulin receptor signalling cascade / Signal attenuation / Insulin receptor recycling / lipoic acid binding / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / positive regulation of glycoprotein biosynthetic process ...3-phosphoinositide-dependent protein kinase binding / Signaling by Insulin receptor / yolk / IRS activation / Insulin receptor signalling cascade / Signal attenuation / Insulin receptor recycling / lipoic acid binding / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / positive regulation of glycoprotein biosynthetic process / regulation of female gonad development / regulation of hydrogen peroxide metabolic process / positive regulation of meiotic cell cycle / insulin-like growth factor II binding / positive regulation of developmental growth / male sex determination / nuclear lumen / insulin receptor complex / insulin-like growth factor I binding / insulin receptor activity / positive regulation of protein-containing complex disassembly / exocrine pancreas development / dendritic spine maintenance / insulin binding / adrenal gland development / cargo receptor activity / negative regulation of glycogen catabolic process / PTB domain binding / : / negative regulation of fatty acid metabolic process / Signaling by Insulin receptor / negative regulation of feeding behavior / IRS activation / Insulin processing / regulation of protein secretion / positive regulation of peptide hormone secretion / neuronal cell body membrane / positive regulation of respiratory burst / negative regulation of acute inflammatory response / Regulation of gene expression in beta cells / alpha-beta T cell activation / amyloid-beta clearance / regulation of embryonic development / insulin receptor substrate binding / positive regulation of receptor internalization / response to tumor necrosis factor / Synthesis, secretion, and deacylation of Ghrelin / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of dendritic spine maintenance / epidermis development / negative regulation of protein secretion / negative regulation of gluconeogenesis / fatty acid homeostasis / positive regulation of glycogen biosynthetic process / protein kinase activator activity / positive regulation of insulin receptor signaling pathway / Signal attenuation / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / negative regulation of respiratory burst involved in inflammatory response / negative regulation of lipid catabolic process / positive regulation of lipid biosynthetic process / negative regulation of oxidative stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / nitric oxide-cGMP-mediated signaling / phosphatidylinositol 3-kinase binding / regulation of protein localization to plasma membrane / transport vesicle / heart morphogenesis / positive regulation of nitric-oxide synthase activity / Insulin receptor recycling / COPI-mediated anterograde transport / negative regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / positive regulation of brown fat cell differentiation / insulin-like growth factor receptor binding / NPAS4 regulates expression of target genes / neuron projection maintenance / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane / positive regulation of mitotic nuclear division / Insulin receptor signalling cascade / dendrite membrane / receptor-mediated endocytosis / positive regulation of glycolytic process / animal organ morphogenesis / endosome lumen / positive regulation of cytokine production / acute-phase response / positive regulation of long-term synaptic potentiation / positive regulation of D-glucose import across plasma membrane / positive regulation of protein secretion / insulin receptor binding / positive regulation of cell differentiation / Regulation of insulin secretion / wound healing / hormone activity / receptor protein-tyrosine kinase / positive regulation of neuron projection development / response to nutrient levels / negative regulation of protein catabolic process / regulation of synaptic plasticity / caveola / positive regulation of protein localization to nucleus
類似検索 - 分子機能
Insulin receptor, trans-membrane domain / Insulin receptor trans-membrane segment / Tyrosine-protein kinase, insulin-like receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. / Insulin / Insulin family / Insulin-like / Insulin/IGF/Relaxin family / Insulin / insulin-like growth factor / relaxin family. ...Insulin receptor, trans-membrane domain / Insulin receptor trans-membrane segment / Tyrosine-protein kinase, insulin-like receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. / Insulin / Insulin family / Insulin-like / Insulin/IGF/Relaxin family / Insulin / insulin-like growth factor / relaxin family. / Insulin, conserved site / Insulin family signature. / Insulin-like superfamily / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Fibronectin type 3 domain / Fibronectin type-III domain profile. / Fibronectin type III / Fibronectin type III superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Insulin / Insulin receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 6.1 Å
データ登録者Bai, X.C.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS) 米国
引用ジャーナル: Mol Cell / 年: 2025
タイトル: Tuning insulin receptor signaling using de novo-designed agonists.
著者: Xinru Wang / Sarah Cardoso / Kai Cai / Preetham Venkatesh / Albert Hung / Michelle Ng / Catherine Hall / Brian Coventry / David S Lee / Rishabh Chowhan / Stacey Gerben / Jie Li / Weidong An / ...著者: Xinru Wang / Sarah Cardoso / Kai Cai / Preetham Venkatesh / Albert Hung / Michelle Ng / Catherine Hall / Brian Coventry / David S Lee / Rishabh Chowhan / Stacey Gerben / Jie Li / Weidong An / Mara Hon / Michael Gao / Ya-Cheng Liao / Domenico Accili / Eunhee Choi / Xiao-Chen Bai / David Baker /
要旨: Insulin binding induces conformational changes in the insulin receptor (IR) that activate the intracellular kinase domain and the protein kinase B (AKT) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) ...Insulin binding induces conformational changes in the insulin receptor (IR) that activate the intracellular kinase domain and the protein kinase B (AKT) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways, regulating metabolism and proliferation. We reasoned that designed agonists inducing different IR conformational changes might induce different downstream responses. We used de novo protein design to generate binders for individual IR extracellular domains and fused them in different orientations with different conformational flexibility. We obtained a series of synthetic IR agonists that elicit a wide range of receptor autophosphorylation, MAPK activation, trafficking, and proliferation responses. We identified designs more potent than insulin, causing longer-lasting glucose lowering in vivo and retaining activity on disease-causing IR mutants, while largely avoiding the cancer cell proliferation induced by insulin. Our findings shed light on how changes in IR conformation and dynamics translate into downstream signaling, and with further development, our synthetic agonists could have therapeutic utility for metabolic and proliferative diseases.
履歴
登録2024年9月17日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年10月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年10月1日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年10月1日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年10月1日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年10月1日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年10月1日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年10月29日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update
改定 1.22025年11月19日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Insulin receptor
B: Insulin receptor
C: Insulin
D: Insulin
E: Designed site-2 binder S2B
F: Designed site-2 binder S2B


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)350,6666
ポリマ－350,6666
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Insulin receptor / IR


分子量: 155790.516 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Insr / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P15208, receptor protein-tyrosine kinase
#2: タンパク質 Insulin


分子量: 11989.862 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: INS / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01308
#3: タンパク質 Designed site-2 binder S2B


分子量: 7552.734 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Insulin receptor bound with both insulin and designed site-2 binder S2B.
タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.4 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
1RELION粒子像選択
2SerialEM画像取得
4GctfCTF補正
7Cootモデルフィッティング
9RELION初期オイラー角割当
10RELION最終オイラー角割当
11RELION分類
12RELION３次元再構成
13PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 977361
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 6.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 10481 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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