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万見
- PDB-9dkc: Structure of URAT1 in complex with TD-3 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dkc
タイトルStructure of URAT1 in complex with TD-3
要素URAT1
キーワードTRANSPORT PROTEIN / Membrane protein / membrane transporter
機能・相同性:
機能・相同性情報
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.55 Å
データ登録者Suo, Y. / Fedor, J.G. / Lee, S.-Y.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Molecular basis of the urate transporter URAT1 inhibition by gout drugs.
著者: Yang Suo / Justin G Fedor / Han Zhang / Kalina Tsolova / Xiaoyu Shi / Kedar Sharma / Shweta Kumari / Mario Borgnia / Peng Zhan / Wonpil Im / Seok-Yong Lee /
要旨: Hyperuricemia is a condition when uric acid, a waste product of purine metabolism, accumulates in the blood. Untreated hyperuricemia can lead to crystal formation of monosodium urate in the joints, ...Hyperuricemia is a condition when uric acid, a waste product of purine metabolism, accumulates in the blood. Untreated hyperuricemia can lead to crystal formation of monosodium urate in the joints, causing a painful inflammatory disease known as gout. These conditions are associated with many other diseases and affect a significant and increasing proportion of the population. The human urate transporter 1 (URAT1) is responsible for the reabsorption of ~90% of uric acid in the kidneys back into the blood, making it a primary target for treating hyperuricemia and gout. Despite decades of research and development, clinically available URAT1 inhibitors have limitations because the molecular basis of URAT1 inhibition by gout drugs remains unknown. Here we present cryo-electron microscopy structures of URAT1 alone and in complex with three clinically relevant inhibitors: benzbromarone, lesinurad, and the recently developed compound TD-3. Together with functional experiments and molecular dynamics simulations, we reveal that these inhibitors bind selectively to URAT1 in inward-open states. Furthermore, we discover differences in the inhibitor-dependent URAT1 conformations as well as interaction networks, which contribute to drug specificity. Our findings illuminate a general theme for URAT1 inhibition, paving the way for the design of next-generation URAT1 inhibitors in the treatment of gout and hyperuricemia.
履歴
登録2024年9月8日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年6月18日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: URAT1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)55,8362
ポリマ－55,3801
非ポリマー4561
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 URAT1


分子量: 55379.844 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#2: 化合物 ChemComp-A1A45 / 2-({1-[(4-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}sulfanyl)-2-methylpropanoic acid


分子量: 456.356 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H18BrN3O2S
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: URAT1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.055 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMTrisTris1
2150 mMNaClNaCl1
30.005 %LMNGLMNG1
試料濃度: 10 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: Monodisperse sample
試料支持グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 280 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 100 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
最高温度: 70 K
撮影平均露光時間: 1.8 sec. / 電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 18880
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV
画像スキャン横: 5760 / 縦: 4092

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1Topaz0.24粒子像選択
2SerialEM3.5画像取得
4cryoSPARC4CTF補正
7Coot0.96モデルフィッティング
9PHENIX1.21モデル精密化
10cryoSPARC4初期オイラー角割当
11cryoSPARC4最終オイラー角割当
13cryoSPARC4３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1954727
3次元再構成解像度: 2.55 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 505707 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / クラス平均像の数: 1 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 200 / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 8ET6

8et6


PDB chain-ID: A / Accession code: 8ET6 / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0023935
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.5035383
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.4556
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.034638
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004678

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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