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- EMDB-46951: Structure of URAT1 in complex with TD-3 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-46951
タイトルStructure of URAT1 in complex with TD-3
マップデータfull map
試料
  • 複合体: URAT1
    • タンパク質・ペプチド: URAT1
  • リガンド: 2-({1-[(4-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}sulfanyl)-2-methylpropanoic acid
キーワードMembrane protein / membrane transporter / TRANSPORT PROTEIN
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.55 Å
データ登録者Suo Y / Fedor JG / Lee S-Y
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Molecular basis of the urate transporter URAT1 inhibition by gout drugs.
著者: Yang Suo / Justin G Fedor / Han Zhang / Kalina Tsolova / Xiaoyu Shi / Kedar Sharma / Shweta Kumari / Mario Borgnia / Peng Zhan / Wonpil Im / Seok-Yong Lee /
要旨: Hyperuricemia is a condition when uric acid, a waste product of purine metabolism, accumulates in the blood. Untreated hyperuricemia can lead to crystal formation of monosodium urate in the joints, ...Hyperuricemia is a condition when uric acid, a waste product of purine metabolism, accumulates in the blood. Untreated hyperuricemia can lead to crystal formation of monosodium urate in the joints, causing a painful inflammatory disease known as gout. These conditions are associated with many other diseases and affect a significant and increasing proportion of the population. The human urate transporter 1 (URAT1) is responsible for the reabsorption of ~90% of uric acid in the kidneys back into the blood, making it a primary target for treating hyperuricemia and gout. Despite decades of research and development, clinically available URAT1 inhibitors have limitations because the molecular basis of URAT1 inhibition by gout drugs remains unknown. Here we present cryo-electron microscopy structures of URAT1 alone and in complex with three clinically relevant inhibitors: benzbromarone, lesinurad, and the recently developed compound TD-3. Together with functional experiments and molecular dynamics simulations, we reveal that these inhibitors bind selectively to URAT1 in inward-open states. Furthermore, we discover differences in the inhibitor-dependent URAT1 conformations as well as interaction networks, which contribute to drug specificity. Our findings illuminate a general theme for URAT1 inhibition, paving the way for the design of next-generation URAT1 inhibitors in the treatment of gout and hyperuricemia.
履歴
登録2024年9月8日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年6月18日-
マップ公開2025年6月18日-
更新2025年6月18日-
現状2025年6月18日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_46951.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_46951.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈full map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.85 Å/pix.
x 256 pix.
= 216.806 Å		0.85 Å/pix.
x 256 pix.
= 216.806 Å		0.85 Å/pix.
x 256 pix.
= 216.806 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8469 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.3
最小 - 最大-3.758975 - 5.2521615
平均 (標準偏差)0.003637623 (±0.114852265)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 216.8064 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_46951_half_map_1.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_46951_half_map_2.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : URAT1

全体名称: URAT1
要素
  • 複合体: URAT1
    • タンパク質・ペプチド: URAT1
  • リガンド: 2-({1-[(4-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}sulfanyl)-2-methylpropanoic acid

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超分子 #1: URAT1

超分子名称: URAT1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 55 KDa

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分子 #1: URAT1

分子名称: URAT1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 55.379844 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAFSELLDQV GGLGRFQVLQ TVALVVPIMW LCTQSMLENF SAAVPSHRCW VPLLDNSTAQ ASVPGALGPE ALLAVSIPPG PNQGPHQCR RFRQPQWQLL DPNATATNWS EAATEPCVDG WVYDRSTFTS TIVAKWDLVC DSQALKPMAQ SIYLAGILVG A AVCGPASD ...文字列:
MAFSELLDQV GGLGRFQVLQ TVALVVPIMW LCTQSMLENF SAAVPSHRCW VPLLDNSTAQ ASVPGALGPE ALLAVSIPPG PNQGPHQCR RFRQPQWQLL DPNATATNWS EAATEPCVDG WVYDRSTFTS TIVAKWDLVC DSQALKPMAQ SIYLAGILVG A AVCGPASD RFGRRLVLTW SYLQMAVSGT AAAFAPTFPV YCLFRFLVAF AVAGVMMNTG TLVMEWTSAQ ARPLVMTLNS LG FSFGHVL MAAVAYGVRD WALLQLVVSV PFFLCFVYSC WLAESARWLL ITGRLDRGLR ELQRVAAING KRAVGDTLTP QVL LSAMQE ELSVGQAPAS LGTLLRTPGL RLRTCISTLC WFAFGFTFFG LALDLQALGS NIFLLQVLIG VVDIPAKIGT LLLL SRLGR RPTQAASLVL AGLCILANTL VPHEMGALRS ALAVLGLGGL GAAFTCITIY SGELFPTVLR MTAVGLGQMA ARGGA ILGP LVRLLGVHGP WLPLLVYGTV PVLSGLAALL LPET

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分子 #2: 2-({1-[(4-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2...

分子名称: 2-({1-[(4-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}sulfanyl)-2-methylpropanoic acid
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1A45
分子量理論値: 456.356 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度10 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMTrisTris
150.0 mMNaClNaCl
0.005 %LMNGLMNG
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 300 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR / 前処理 - 気圧: 0.00039000000000000005 kPa
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 280 K / 装置: LEICA EM GP
詳細Monodisperse sample

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
温度最高: 70.0 K
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 18880 / 平均露光時間: 1.8 sec. / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1954727
CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.0) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成使用したクラス数: 1 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.55 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.0) / 使用した粒子像数: 505707
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.0)
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.0)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

8et6


Chain - Chain ID: A / Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 温度因子: 200
得られたモデル

PDB-9dkc:
Structure of URAT1 in complex with TD-3

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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