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- PDB-9cgp: RyR1 disease mutant Y523S with FKBP12.6, nanodisc and inhibitor d... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9cgp
タイトルRyR1 disease mutant Y523S with FKBP12.6, nanodisc and inhibitor dantrolene in the absence of calcium with refined P1 domain
要素
  • Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
  • Ryanodine receptor 1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ryanodine receptor / Calcium channel / Mutation / Y523S / RyR1 / dantrolene
機能・相同性
機能・相同性情報


ATP-gated ion channel activity / positive regulation of sequestering of calcium ion / negative regulation of calcium-mediated signaling / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / neuronal action potential propagation / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / terminal cisterna / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / ryanodine receptor complex / ryanodine-sensitive calcium-release channel activity ...ATP-gated ion channel activity / positive regulation of sequestering of calcium ion / negative regulation of calcium-mediated signaling / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / neuronal action potential propagation / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / terminal cisterna / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / ryanodine receptor complex / ryanodine-sensitive calcium-release channel activity / release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / response to redox state / ossification involved in bone maturation / 'de novo' protein folding / negative regulation of heart rate / skin development / FK506 binding / organelle membrane / cellular response to caffeine / intracellularly gated calcium channel activity / outflow tract morphogenesis / smooth muscle contraction / toxic substance binding / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / T cell proliferation / smooth endoplasmic reticulum / striated muscle contraction / voltage-gated calcium channel activity / calcium channel inhibitor activity / skeletal muscle fiber development / Ion homeostasis / regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / release of sequestered calcium ion into cytosol / calcium channel complex / sarcoplasmic reticulum membrane / calcium channel regulator activity / muscle contraction / cellular response to calcium ion / protein maturation / sarcoplasmic reticulum / peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity / peptidylprolyl isomerase / calcium-mediated signaling / sarcolemma / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / Stimuli-sensing channels / Z disc / intracellular calcium ion homeostasis / disordered domain specific binding / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protein refolding / protein homotetramerization / transmembrane transporter binding / calmodulin binding / signaling receptor binding / calcium ion binding / ATP binding / identical protein binding / membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Ryanodine receptor, SPRY domain 2 / : / Ryanodine receptor junctional solenoid repeat / Ryanodine Receptor TM 4-6 / Ryanodine receptor / Ryanodine receptor, SPRY domain 1 / Ryanodine receptor, SPRY domain 3 / Ryanodine Receptor TM 4-6 / Ryanodine receptor Ryr / RyR domain ...Ryanodine receptor, SPRY domain 2 / : / Ryanodine receptor junctional solenoid repeat / Ryanodine Receptor TM 4-6 / Ryanodine receptor / Ryanodine receptor, SPRY domain 1 / Ryanodine receptor, SPRY domain 3 / Ryanodine Receptor TM 4-6 / Ryanodine receptor Ryr / RyR domain / : / RyR/IP3 receptor binding core, RIH domain superfamily / RyR/IP3R Homology associated domain / Inositol 1,4,5-trisphosphate/ryanodine receptor / RIH domain / RyR and IP3R Homology associated / Inositol 1,4,5-trisphosphate/ryanodine receptor / RIH domain / : / MIR motif / MIR domain / MIR domain profile. / Domain in ryanodine and inositol trisphosphate receptors and protein O-mannosyltransferases / Mir domain superfamily / SPRY domain / B30.2/SPRY domain / B30.2/SPRY domain profile. / B30.2/SPRY domain superfamily / Domain in SPla and the RYanodine Receptor. / SPRY domain / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein / EF-hand domain pair / Concanavalin A-like lectin/glucanase domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / : / Ryanodine receptor 1 / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
類似検索 - 構成要素
生物種Oryctolagus cuniculus (ウサギ)
Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.34 Å
データ登録者Iyer, K.A. / Samso, M.
資金援助 米国, 5件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS)R01 AR068431 米国
American Heart Association19POST34430178 米国
Other privateMDA 352845
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)U24 GM116789 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)U24 GM116790 米国
引用ジャーナル: Structure / 年: 2025
タイトル: Dantrolene inhibition of ryanodine receptor 1 carrying the severe malignant hyperthermia mutation Y522S visualized by cryo-EM.
著者: Kavita A Iyer / Takuya Kobayashi / Takashi Murayama / Montserrat Samsó /
要旨: Mutations in the skeletal isoform of the ryanodine receptor 1 (RyR1) pose grave risks during anesthesia or treatment with succinylcholine muscle relaxants. These can trigger a potentially lethal ...Mutations in the skeletal isoform of the ryanodine receptor 1 (RyR1) pose grave risks during anesthesia or treatment with succinylcholine muscle relaxants. These can trigger a potentially lethal malignant hyperthermia (MH) episode via intracellular calcium increase mainly from RyR1 channel leakage. Dantrolene is the only known treatment option to prevent death. The main target of dantrolene is RyR1; however, little is known about the mechanism of inhibition. Cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of dantrolene bound to the severe MH Y522S RyR1 mutant in the closed and open states at 2.5-3.3 Å resolution revealed that the drug binds to the channel's cytoplasmic assembly, far from the ion gate, interacting with residues W882, W996, and R1000 in the P1 domain. The finding was validated by Ca imaging and [H]ryanodine binding in wild-type (WT) and alanine mutants. Dantrolene reduced channel opening probability by restricting the central activation module, "cooling down" the primed conformation caused by the mutation.
履歴
登録2024年6月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年12月11日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年2月5日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.22025年2月19日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Ryanodine receptor 1
B: Ryanodine receptor 1
C: Ryanodine receptor 1
D: Ryanodine receptor 1
E: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
F: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
G: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
H: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)2,313,54720
ポリマ－2,309,9998
非ポリマー3,54712
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質
Ryanodine receptor 1 / RYR-1 / RyR1 / Skeletal muscle calcium release channel / Skeletal muscle ryanodine receptor / ...RYR-1 / RyR1 / Skeletal muscle calcium release channel / Skeletal muscle ryanodine receptor / Skeletal muscle-type ryanodine receptor / Type 1 ryanodine receptor


分子量: 565832.562 Da / 分子数: 4 / 変異: Y523S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Oryctolagus cuniculus (ウサギ) / 遺伝子: RYR1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P11716
#2: タンパク質
Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B / PPIase FKBP1B / 12.6 kDa FK506-binding protein / FKBP-12.6 / FK506-binding protein 1B / FKBP-1B / ...PPIase FKBP1B / 12.6 kDa FK506-binding protein / FKBP-12.6 / FK506-binding protein 1B / FKBP-1B / Immunophilin FKBP12.6 / Rotamase / h-FKBP-12


分子量: 11667.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FKBP1B, FKBP12.6, FKBP1L, FKBP9, OTK4
発現宿主: Escherichia coli 'BL21-Gold(DE3)pLysS AG' (大腸菌)
参照: UniProt: P68106, peptidylprolyl isomerase
#3: 化合物
ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-ATP / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP


分子量: 507.181 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H16N5O13P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: ATP, エネルギー貯蔵分子*YM
#5: 化合物
ChemComp-U1C / Dantrolene / 1-[(Z)-{[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylidene}amino]imidazolidine-2,4-dione


分子量: 314.253 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C14H10N4O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: RyR1 disease mutant Y523S with FKBP12.6, nanodisc and inhibitor dantrolene in the absence of calcium with refined P1 domain
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 2.26 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Oryctolagus cuniculus (ウサギ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: HEK293
緩衝液pH: 7.4
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mM3-(N-Morpholino)propanesulfonic acid sodium saltMOPS1
20.7 MSodium ChlorideNaCl1
32 mMDithiothreitolDTT1
42 mMAdenosine 5-triphosphateATP1
52 mMEthylene glycol-bis(beta-aminoethyl ether)-N,N,N,N-tetraacetic acidEGTA1
60.05 mMDantroleneDantrolene1
試料濃度: 3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 81000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm / Cs: 2.7 mm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 2.69 sec. / 電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 4 / 実像数: 13992
電子光学装置エネルギーフィルタースリット幅: 10 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC3.3.1粒子像選択
2EPU画像取得
4cryoSPARC3.3.1CTF補正
7UCSF Chimeraモデルフィッティング
9cryoSPARC3.3.1初期オイラー角割当
10cryoSPARC3.3.1最終オイラー角割当
11cryoSPARC3.3.1分類
12cryoSPARC3.3.1３次元再構成
13PHENIX20モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
粒子像の選択選択した粒子像数: 1749151
3次元再構成解像度: 3.34 Å / 解像度の算出法: OTHER / 粒子像の数: 249034
詳細: The P1 domain (at the corners) was refined using focused alignment and combined with the original 3.34 A-resolution map
クラス平均像の数: 3 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 7T64

7t64


Accession code: 7T64 / Source name: PDB / タイプ: experimental model

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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