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万見
- PDB-9axc: Activated CRAF/MEK heterotetramer from focused refinement of CRAF... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9axc
タイトルActivated CRAF/MEK heterotetramer from focused refinement of CRAF/MEK/14-3-3 complex
要素
  • Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
  • GST26/CRAF chimera
キーワードTRANSFERASE / Inhibitor / complex / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


death-inducing signaling complex assembly / epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / negative regulation of homotypic cell-cell adhesion / negative regulation of hypoxia-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / regulation of vascular associated smooth muscle contraction / intermediate filament cytoskeleton organization / mitogen-activated protein kinase kinase / Golgi inheritance / placenta blood vessel development ...death-inducing signaling complex assembly / epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / negative regulation of homotypic cell-cell adhesion / negative regulation of hypoxia-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / regulation of vascular associated smooth muscle contraction / intermediate filament cytoskeleton organization / mitogen-activated protein kinase kinase / Golgi inheritance / placenta blood vessel development / MAP-kinase scaffold activity / positive regulation of muscle contraction / regulation of axon regeneration / cerebellar cortex formation / labyrinthine layer development / regulation of Rho protein signal transduction / melanosome transport / type B pancreatic cell proliferation / Signaling by MAP2K mutants / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / Rap1 signalling / vesicle transport along microtubule / positive regulation of axonogenesis / positive regulation of Ras protein signal transduction / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / regulation of Golgi inheritance / mitogen-activated protein kinase kinase kinase binding / central nervous system neuron differentiation / triglyceride homeostasis / trachea formation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of early endosome to late endosome transport / IFNG signaling activates MAPKs / regulation of stress-activated MAPK cascade / Frs2-mediated activation / GP1b-IX-V activation signalling / MAPK3 (ERK1) activation / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / regulation of neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / pseudopodium / face development / endodermal cell differentiation / MAP kinase kinase activity / Bergmann glial cell differentiation / positive regulation of ATP biosynthetic process / regulation of cell differentiation / thyroid gland development / glutathione transferase / Uptake and function of anthrax toxins / glutathione transferase activity / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / somatic stem cell population maintenance / protein kinase activator activity / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / MAP kinase kinase kinase activity / type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of protein-containing complex assembly / Schwann cell development / response to axon injury / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / keratinocyte differentiation / neuron projection morphogenesis / response to muscle stretch / ERK1 and ERK2 cascade / myelination / glutathione metabolic process / positive regulation of autophagy / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / CD209 (DC-SIGN) signaling / dendrite cytoplasm / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / response to glucocorticoid / MAP3K8 (TPL2)-dependent MAPK1/3 activation / thymus development / adenylate cyclase activator activity / protein serine/threonine kinase activator activity / Signal transduction by L1 / cell motility / positive regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / wound healing / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / small GTPase binding / Stimuli-sensing channels / neuron differentiation / chemotaxis / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / cellular senescence / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / insulin receptor signaling pathway / late endosome / MAPK cascade
類似検索 - 分子機能
: / Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / Glutathione S-transferase, C-terminal domain / : / : / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) ...: / Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / Glutathione S-transferase, C-terminal domain / : / : / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type signature. / Glutathione S-transferase, N-terminal domain / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) / Protein kinase C-like, phorbol ester/diacylglycerol-binding domain / Glutathione transferase family / Glutathione S-transferase, C-terminal / C1-like domain superfamily / Glutathione S-transferase, C-terminal-like / Soluble glutathione S-transferase C-terminal domain profile. / Soluble glutathione S-transferase N-terminal domain profile. / Glutathione S-transferase, N-terminal / Glutathione S-transferase, C-terminal domain superfamily / Thioredoxin-like superfamily / Ubiquitin-like domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase / Glutathione S-transferase class-mu 26 kDa isozyme / Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.16 Å
データ登録者Quade, B. / Cohen, S.E. / Huang, X.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2024
タイトル: The Pan-RAF-MEK Nondegrading Molecular Glue NST-628 Is a Potent and Brain-Penetrant Inhibitor of the RAS-MAPK Pathway with Activity across Diverse RAS- and RAF-Driven Cancers.
著者: Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Ayşegül Özen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / ...著者: Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Ayşegül Özen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / Arvin C Dar / Yongxin Han / Klaus P Hoeflich / Michael Hale / Margit Hagel /
要旨: Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and are a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents the ...Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and are a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents the phosphorylation and activation of MEK by RAF, overcoming the limitations of traditional RAS-MAPK inhibitors and leading to deep durable inhibition of the pathway. Cellular, biochemical, and structural analyses of RAF-MEK complexes show that NST-628 engages all isoforms of RAF and prevents the formation of BRAF-CRAF heterodimers, a differentiated mechanism from all current RAF inhibitors. With a potent and durable inhibition of the RAF-MEK signaling complex as well as high intrinsic permeability into the brain, NST-628 demonstrates broad efficacy in cellular and patient-derived tumor models harboring diverse MAPK pathway alterations, including orthotopic intracranial models. Given its functional and pharmacokinetic mechanisms that are differentiated from previous therapies, NST-628 is positioned to make an impact clinically in areas of unmet patient need. Significance: This study introduces NST-628, a molecular glue having differentiated mechanism and drug-like properties. NST-628 treatment leads to broad efficacy with high tolerability and central nervous system activity across multiple RAS- and RAF-driven tumor models. NST-628 has the potential to provide transformative clinical benefits as both monotherapy and vertical combination anchor.
履歴
登録2024年3月6日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年4月17日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年7月10日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GST26/CRAF chimera
B: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
C: GST26/CRAF chimera
D: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)217,4526
ポリマ－216,4754
非ポリマー9772
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 GST26/CRAF chimera / Proto-oncogene c-RAF / cRaf / Raf-1


分子量: 64718.488 Da / 分子数: 2 / 変異: Y340D Y341D / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RAF1, RAF / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: P08515, UniProt: P04049, glutathione transferase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: タンパク質 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 / MAP kinase kinase 1 / MAPKK 1 / MKK1 / ERK activator kinase 1 / MAPK/ERK kinase 1 / MEK 1


分子量: 43518.988 Da / 分子数: 2 / 変異: S218A S222A / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAP2K1, MEK1, PRKMK1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q02750, mitogen-activated protein kinase kinase
#3: 化合物 ChemComp-A1AHE / N-[3-fluoro-4-({7-[(3-fluoropyridin-2-yl)oxy]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl}methyl)pyridin-2-yl]-N'-methylsulfuric diamide


分子量: 488.464 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H18F2N4O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 4.16 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 83248 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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