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- PDB-8zcj: Cryo-EM structure of the pasireotide-bound SSTR5-Gi complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8zcj
タイトルCryo-EM structure of the pasireotide-bound SSTR5-Gi complex
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • 004-DTR-LYS-TYR-PHA-HYP
  • Beta-2 adrenergic receptor,Somatostatin receptor type 5,lgbit (fusion protein)
  • ScFv16
キーワードMEMBRANE PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / pasireotide / SSTR5 / Cryo-EM / MEMBRANE PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


somatostatin receptor activity / G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / G beta:gamma signalling through CDC42 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / neuropeptide binding ...somatostatin receptor activity / G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / G beta:gamma signalling through CDC42 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / neuropeptide binding / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Ca2+ pathway / G alpha (z) signalling events / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G alpha (q) signalling events / : / beta2-adrenergic receptor activity / positive regulation of mini excitatory postsynaptic potential / G alpha (i) signalling events / positive regulation of cAMP-dependent protein kinase activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / cellular response to glucocorticoid stimulus / Activation of G protein gated Potassium channels / G-protein activation / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through PLC beta / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / Thromboxane signalling through TP receptor / Presynaptic function of Kainate receptors / G beta:gamma signalling through CDC42 / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Glucagon-type ligand receptors / norepinephrine binding / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / G alpha (12/13) signalling events / G beta:gamma signalling through BTK / alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase activity / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Adrenoceptors / heat generation / positive regulation of autophagosome maturation / positive regulation of AMPA receptor activity / norepinephrine-epinephrine-mediated vasodilation involved in regulation of systemic arterial blood pressure / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / Ca2+ pathway / activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / G alpha (z) signalling events / Extra-nuclear estrogen signaling / G alpha (s) signalling events / negative regulation of smooth muscle contraction / positive regulation of lipophagy / G alpha (q) signalling events / photoreceptor outer segment membrane / response to psychosocial stress / G alpha (i) signalling events / negative regulation of multicellular organism growth / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / spectrin binding / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / adrenergic receptor signaling pathway / endosome to lysosome transport / diet induced thermogenesis / neuronal dense core vesicle / positive regulation of protein kinase A signaling / positive regulation of cytokinesis / regulation of insulin secretion / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / adenylate cyclase binding / smooth muscle contraction / photoreceptor outer segment / potassium channel regulator activity / Adenylate cyclase inhibitory pathway / neuropeptide signaling pathway / positive regulation of protein localization to cell cortex / regulation of cAMP-mediated signaling / D2 dopamine receptor binding / positive regulation of bone mineralization / G protein-coupled serotonin receptor binding / brown fat cell differentiation / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / regulation of sodium ion transport / regulation of mitotic spindle organization / cellular response to forskolin / bone resorption / cardiac muscle cell apoptotic process / activation of adenylate cyclase activity / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / response to cold / photoreceptor inner segment / Peptide ligand-binding receptors / receptor-mediated endocytosis / Regulation of insulin secretion / G protein-coupled receptor binding / clathrin-coated endocytic vesicle membrane
類似検索 - 分子機能
Somatostatin receptor 5 / Somatostatin receptor family / Beta 2 adrenoceptor / Adrenoceptor family / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit ...Somatostatin receptor 5 / Somatostatin receptor family / Beta 2 adrenoceptor / Adrenoceptor family / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Beta-2 adrenergic receptor / Somatostatin receptor type 5 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Rattus norvegicus (ドブネズミ)
Bos taurus (ウシ)
Oplophorus gracilirostris (甲殻類)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.09 Å
データ登録者Li, Y.G. / Meng, X.Y. / Yang, X.R. / Ling, S.L. / Shi, P. / Tian, C.L. / Yang, F.
資金援助1件
組織認可番号国
Other government
引用ジャーナル: Acta Pharmacol Sin / 年: 2024
タイトル: Structural insights into somatostatin receptor 5 bound with cyclic peptides.
著者: Ying-Ge Li / Xian-Yu Meng / Xiru Yang / Sheng-Long Ling / Pan Shi / Chang-Lin Tian / Fan Yang /
要旨: Somatostatin receptor 5 (SSTR5) is highly expressed in ACTH-secreting pituitary adenomas and is an important drug target for the treatment of Cushing's disease. Two cyclic SST analog peptides ...Somatostatin receptor 5 (SSTR5) is highly expressed in ACTH-secreting pituitary adenomas and is an important drug target for the treatment of Cushing's disease. Two cyclic SST analog peptides (pasireotide and octreotide) both can activate SSTR5 and SSTR2. Pasireotide is preferential binding to SSTR5 than octreotide, while octreotide is biased to SSTR2 than SSTR5. The lack of selectivity of both pasireotide and octreotide causes side effects, such as hyperglycemia, gastrointestinal disturbance, and abnormal glucose homeostasis. However, little is known about the binding and selectivity mechanisms of pasireotide and octreotide with SSTR5, limiting the development of subtype-selective SST analog drugs specifically targeting SSTR5. Here, we report two cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of SSTR5-Gi complexes activated by pasireotide and octreoitde at resolutions of 3.09 Å and 3.24 Å, respectively. In combination with structural analysis and functional experiments, our results reveal the molecular mechanisms of ligand recognition and receptor activation. We also demonstrate that pasireotide preferentially binds to SSTR5 through the interactions between Tyr(Bzl)/Trp of pasireotide and SSTR5. Moreover, we find that the Q, N, F and ECL2 of SSTR2 play a crucial role in octreotide biased binding of SSTR2. Our results will provide structural insights and offer new opportunities for the drug discovery of better selective pharmaceuticals targeting specific SSTR subtypes.
履歴
登録2024年4月29日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年7月10日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
D: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
E: ScFv16
G: Beta-2 adrenergic receptor,Somatostatin receptor type 5,lgbit (fusion protein)
A: 004-DTR-LYS-TYR-PHA-HYP


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)184,9766
ポリマ－184,9766
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 BCD

#1: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Adenylate cyclase-inhibiting G alpha protein


分子量: 40445.059 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAI1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63096
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 41055.867 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Gnb1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P54311
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Bos taurus (ウシ) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63212

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抗体 / タンパク質 / タンパク質・ペプチド , 3種, 3分子 EGA

#4: 抗体 ScFv16


分子量: 32724.473 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#5: タンパク質 Beta-2 adrenergic receptor,Somatostatin receptor type 5,lgbit (fusion protein) / Beta-2 adrenoreceptor / Beta-2 adrenoceptor / SS-5-R / SS5-R / SS5R / SST5


分子量: 62015.930 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Oplophorus gracilirostris (甲殻類)
遺伝子: ADRB2, ADRB2R, B2AR, SSTR5
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P07550, UniProt: P35346
#6: タンパク質・ペプチド 004-DTR-LYS-TYR-PHA-HYP


分子量: 874.016 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: pasireotide-SSTR5-Gi complex / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Homo sapiens (ヒト)9606
31Bos taurus (ウシ)9913
41Rattus norvegicus (ドブネズミ)10116
51Oplophorus gracilirostris (甲殻類)727944
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: DIFFRACTION / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1400 nm
撮影電子線照射量: 55 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.09 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 1227503 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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