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万見
- PDB-8xlr: Cryo-EM structure of Ca2+-bound TMEM16A in complex with Tamsulosin -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8xlr
タイトルCryo-EM structure of Ca2+-bound TMEM16A in complex with Tamsulosin
要素Anoctamin-1
キーワードLIPID BINDING PROTEIN / Inhibitor / Modulator / Complex / Ion channel
機能・相同性
機能・相同性情報


glial cell projection elongation / trachea development / mucus secretion / intracellularly calcium-gated chloride channel activity / voltage-gated chloride channel activity / Stimuli-sensing channels / chloride transport / chloride channel activity / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / chloride channel complex ...glial cell projection elongation / trachea development / mucus secretion / intracellularly calcium-gated chloride channel activity / voltage-gated chloride channel activity / Stimuli-sensing channels / chloride transport / chloride channel activity / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / chloride channel complex / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / chloride transmembrane transport / regulation of membrane potential / cell projection / establishment of localization in cell / cellular response to heat / presynaptic membrane / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / apical plasma membrane / external side of plasma membrane / glutamatergic synapse / protein homodimerization activity / metal ion binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Anoctamin, dimerisation domain / Anoctamin, dimerisation domain / Anoctamin / : / Calcium-activated chloride channel
類似検索 - ドメイン・相同性
TETRADECANE / HEXANE / Tamsulosin / Anoctamin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / 解像度: 2.93 Å
データ登録者Li, H.L. / Li, S.L. / Li, S.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC) 中国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Tamsulosin ameliorates bone loss by inhibiting the release of Cl through wedging into an allosteric site of TMEM16A.
著者: Shiliang Li / Weijia Sun / Shuang Li / Lili Zhu / Shuai Guo / Jiaqi He / Yuheng Li / Chaoquan Tian / Zhenjiang Zhao / Tao Yu / Jianwei Li / Yiqing Zhang / Youlong Hai / Jiawen Wang / Yongjun ...著者: Shiliang Li / Weijia Sun / Shuang Li / Lili Zhu / Shuai Guo / Jiaqi He / Yuheng Li / Chaoquan Tian / Zhenjiang Zhao / Tao Yu / Jianwei Li / Yiqing Zhang / Youlong Hai / Jiawen Wang / Yongjun Zheng / Rui Wang / Xiaoyong Hu / Shukuan Ling / Honglin Li / Yingxian Li /
要旨: TMEM16A, a key calcium-activated chloride channel, is crucial for many physiological and pathological processes such as cancer, hypertension, and osteoporosis, etc. However, the regulatory mechanism ...TMEM16A, a key calcium-activated chloride channel, is crucial for many physiological and pathological processes such as cancer, hypertension, and osteoporosis, etc. However, the regulatory mechanism of TMEM16A is poorly understood, limiting the discovery of effective modulators. Here, we unveil an allosteric gating mechanism by presenting a high-resolution cryo-EM structure of TMEM16A in complex with a channel inhibitor that we identified, Tamsulosin, which is resolved at 2.93 Å. Tamsulosin wedges itself into a pocket within the extracellular domain of TMEM16A, surrounded by α1-α2, α5-α6, and α9-α10 loops. This binding stabilizes a transient preopen conformation of TMEM16A, which is activated by Ca ions while still preserving a closed pore to prevent Cl permeation. Validation of this binding site through computational, electrophysiological, and functional experiments, along with site-directed mutagenesis, confirmed the pivotal roles of the pocket-lining residues R605 and E624 on α5-α6 loop in modulating Tamsulosin binding and pore activity. Tamsulosin induces significant positional shifts in extracellular loops, particularly the α5-α6 loop, which moves toward the extracellular exit of the pore, leading to noticeable structural rearrangements in pore-lining helices. The hinges induced by P595 in α5 and G711 in α7 introduce flexibility to the transmembrane helices, orienting Y593 to collaborate with I641 in effectively gating the preopening pore. Notably, Tamsulosin demonstrates significant antiosteoporotic effects by inhibiting TMEM16A, suggesting potential for its repurposing in new therapeutic indications. Our study not only enhances our understanding of the gating mechanism of TMEM16A inhibition but also facilitates structure-based drug design targeting TMEM16A.
履歴
登録2023年12月26日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02024年12月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年2月5日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Anoctamin-1
B: Anoctamin-1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)234,95768
ポリマ－222,1182
非ポリマー12,83966
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 / 糖 , 2種, 10分子 AB

#1: タンパク質 Anoctamin-1 / Transmembrane protein 16A


分子量: 111058.992 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Ano1, Tmem16a / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q8BHY3
#2: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 4種, 58分子

#3: 化合物...
ChemComp-C14 / TETRADECANE / テトラデカン


分子量: 198.388 Da / 分子数: 50 / 由来タイプ: 合成 / 式: C14H30
#4: 化合物
ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#5: 化合物 ChemComp-JGX / Tamsulosin / タムスロシン


分子量: 408.512 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H28N2O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 化合物 ChemComp-HEX / HEXANE / ヘキサン


分子量: 86.175 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C6H14

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Structure of Tamsulosin- and calcium-bound mTMEM16A chloride channel
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mM4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acidHEPES1
2150 mMsodium chlorideNaCl1
30.5 mMcalcium chlorideCaCl21
試料濃度: 4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: NO
試料支持グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.93 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 12322 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: AB INITIO MODEL
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00213602
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.40718108
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.7552288
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0381934
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0052166

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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