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万見
- PDB-8wm3: Cryo-EM structure of ACE2-SIT1 complex with tiagabine -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8wm3
タイトルCryo-EM structure of ACE2-SIT1 complex with tiagabine
要素
  • Angiotensin-converting enzyme 2
  • Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3
キーワードTRANSPORT PROTEIN/HYDROLASE / Transporter / inhibitors / TRANSPORT PROTEIN / TRANSPORT PROTEIN-HYDROLASE complex
機能・相同性
機能・相同性情報


proline:sodium symporter activity / L-isoleucine transmembrane transporter activity / solute:sodium symporter activity / L-isoleucine import across plasma membrane / L-proline import across plasma membrane / Variant SLC6A20 contributes towards hyperglycinuria (HG) and iminoglycinuria (IG) / Variant SLC6A20 contributes towards hyperglycinuria (HG) and iminoglycinuria (IG) / amino-acid betaine transport / proline import across plasma membrane / L-proline transmembrane transporter activity ...proline:sodium symporter activity / L-isoleucine transmembrane transporter activity / solute:sodium symporter activity / L-isoleucine import across plasma membrane / L-proline import across plasma membrane / Variant SLC6A20 contributes towards hyperglycinuria (HG) and iminoglycinuria (IG) / Variant SLC6A20 contributes towards hyperglycinuria (HG) and iminoglycinuria (IG) / amino-acid betaine transport / proline import across plasma membrane / L-proline transmembrane transporter activity / amino-acid betaine transmembrane transporter activity / glycine import across plasma membrane / glycine transport / amino acid import across plasma membrane / proline transport / neutral L-amino acid transmembrane transporter activity / amino acid transmembrane transporter activity / Amino acid transport across the plasma membrane / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / amino acid transport / positive regulation of amino acid transport / angiotensin-converting enzyme 2 / positive regulation of L-proline import across plasma membrane / angiotensin-mediated drinking behavior / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; 金属プロテアーゼ / regulation of systemic arterial blood pressure by renin-angiotensin / positive regulation of gap junction assembly / tryptophan transport / regulation of cardiac conduction / regulation of vasoconstriction / peptidyl-dipeptidase activity / maternal process involved in female pregnancy / transport across blood-brain barrier / Metabolism of Angiotensinogen to Angiotensins / carboxypeptidase activity / angiotensin maturation / receptor-mediated endocytosis of virus by host cell / Attachment and Entry / metallocarboxypeptidase activity / viral life cycle / sodium ion transmembrane transport / positive regulation of cardiac muscle contraction / regulation of cytokine production / regulation of transmembrane transporter activity / blood vessel diameter maintenance / negative regulation of smooth muscle cell proliferation / brush border membrane / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / metallopeptidase activity / positive regulation of reactive oxygen species metabolic process / endocytic vesicle membrane / regulation of cell population proliferation / virus receptor activity / regulation of inflammatory response / endopeptidase activity / Potential therapeutics for SARS / Induction of Cell-Cell Fusion / entry receptor-mediated virion attachment to host cell / membrane fusion / Attachment and Entry / receptor-mediated virion attachment to host cell / cilium / apical plasma membrane / membrane raft / endoplasmic reticulum lumen / symbiont entry into host cell / cell surface / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / zinc ion binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Neutral amino acid SLC6 transporter / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile. / Collectrin domain / Renal amino acid transporter / Collectrin-like domain profile. ...Neutral amino acid SLC6 transporter / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile. / Collectrin domain / Renal amino acid transporter / Collectrin-like domain profile. / Peptidase M2, peptidyl-dipeptidase A / Angiotensin-converting enzyme / Peptidase family M2 domain profile. / Neutral zinc metallopeptidases, zinc-binding region signature.
類似検索 - ドメイン・相同性
Tiagabine / Angiotensin-converting enzyme 2 / Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.34 Å
データ登録者Yan, R. / Hu, Z. / Dai, L. / Zhang, T.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32371267 中国
引用ジャーナル: J Biol Chem / 年: 2024
タイトル: Cryo-EM structure of ACE2-SIT1 in complex with tiagabine.
著者: Angelika Bröer / Ziwei Hu / Jędrzej Kukułowicz / Aditya Yadav / Ting Zhang / Lu Dai / Marek Bajda / Renhong Yan / Stefan Bröer /
要旨: The pharmacology of amino acid transporters in the SLC6 family is poorly developed compared to that of the neurotransmitter transporters. To identify new inhibitors of the proline transporter SIT1 ...The pharmacology of amino acid transporters in the SLC6 family is poorly developed compared to that of the neurotransmitter transporters. To identify new inhibitors of the proline transporter SIT1 (SLC6A20), its expression in Xenopus laevis oocytes was optimized. Trafficking of SIT1 was augmented by co-expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in oocytes but there was no strict requirement for co-expression of ACE2. A pharmacophore-guided screen identified tiagabine as a potent non-competitive inhibitor of SIT1. To understand its binding mode, we determined the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of ACE2-SIT1 bound with tiagabine. The inhibitor binds close to the orthosteric proline binding site, but due to its size extends into the cytosolic vestibule. This causes the transporter to adopt an inward-open conformation, in which the intracellular gate is blocked. This study provides the first structural insight into inhibition of SIT1 and generates tools for a better understanding of the ACE2-SIT1 complex. These findings may have significance for SARS-CoV-2 binding to its receptor ACE2 in human lung alveolar cells where SIT1 and ACE2 are functionally expressed.
履歴
登録2023年10月2日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02024年9月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3
B: Angiotensin-converting enzyme 2
C: Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3
D: Angiotensin-converting enzyme 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)331,08322
ポリマ－324,3544
非ポリマー6,72918
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP3


分子量: 68010.492 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC6A20 / 発現宿主: Eukalyptorhynchia (無脊椎動物) / 参照: UniProt: Q9NP91
#2: タンパク質 Angiotensin-converting enzyme 2 / Angiotensin-converting enzyme homolog / ACEH / Angiotensin-converting enzyme-related ...Angiotensin-converting enzyme homolog / ACEH / Angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase / ACE-related carboxypeptidase / Metalloprotease MPROT15


分子量: 94166.430 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ACE2, UNQ868/PRO1885 / 発現宿主: Eukalyptorhynchia (無脊椎動物)
参照: UniProt: Q9BYF1, angiotensin-converting enzyme 2, 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; 金属プロテアーゼ
#3: 多糖
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 合成
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#4: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
#5: 化合物 ChemComp-TGI / Tiagabine / (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-en-1-yl]piperidine-3-carboxylic acid / Gabitril / チアガビン


分子量: 375.548 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H25NO2S2 / コメント: 薬剤*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: ACE2-SIT1 compelx with tiagabine / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Eukalyptorhynchia (無脊椎動物)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: NITROGEN

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 81000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1400 nm
撮影平均露光時間: 1.873 sec. / 電子線照射量: 1.5625 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
実像数: 1848
画像スキャン横: 5760 / 縦: 4092

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.34 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 193320 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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