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- PDB-8vqd: HER2 S310F in complex with TL1 Fab -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8vqd
タイトルHER2 S310F in complex with TL1 Fab
要素
  • Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion
  • Variable Heavy chain of TL1 Fab
  • Variable Light chain of TL1 Fab
キーワードSIGNALING PROTEIN / HER2 / Fab / Tyrosine kinase receptor
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / GRB7 events in ERBB2 signaling / immature T cell proliferation in thymus / RNA polymerase I core binding / semaphorin receptor complex / regulation of microtubule-based process / ErbB-3 class receptor binding / motor neuron axon guidance ...negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / GRB7 events in ERBB2 signaling / immature T cell proliferation in thymus / RNA polymerase I core binding / semaphorin receptor complex / regulation of microtubule-based process / ErbB-3 class receptor binding / motor neuron axon guidance / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / PLCG1 events in ERBB2 signaling / ERBB2-EGFR signaling pathway / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / neuromuscular junction development / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / positive regulation of Rho protein signal transduction / Drug-mediated inhibition of ERBB2 signaling / Resistance of ERBB2 KD mutants to trastuzumab / Resistance of ERBB2 KD mutants to sapitinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to tesevatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to neratinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to osimertinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to afatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to AEE788 / Resistance of ERBB2 KD mutants to lapatinib / Drug resistance in ERBB2 TMD/JMD mutants / positive regulation of transcription by RNA polymerase I / ERBB2 Regulates Cell Motility / oligodendrocyte differentiation / semaphorin-plexin signaling pathway / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of protein targeting to membrane / regulation of angiogenesis / positive regulation of MAP kinase activity / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / Schwann cell development / coreceptor activity / Signaling by ERBB2 / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / myelination / GRB2 events in ERBB2 signaling / positive regulation of cell adhesion / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downregulation of ERBB2:ERBB3 signaling / basal plasma membrane / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / cellular response to epidermal growth factor stimulus / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of translation / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / wound healing / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / receptor protein-tyrosine kinase / Signaling by ERBB2 ECD mutants / neuromuscular junction / Signaling by ERBB2 KD Mutants / receptor tyrosine kinase binding / cellular response to growth factor stimulus / ruffle membrane / Downregulation of ERBB2 signaling / epidermal growth factor receptor signaling pathway / neuron differentiation / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / transmembrane signaling receptor activity / PIP3 activates AKT signaling / myelin sheath / presynaptic membrane / heart development / RAF/MAP kinase cascade / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / positive regulation of cell growth / protein tyrosine kinase activity / basolateral plasma membrane / early endosome / cell population proliferation / cell surface receptor signaling pathway / receptor complex / positive regulation of MAPK cascade / endosome membrane / intracellular signal transduction / protein phosphorylation / apical plasma membrane / protein heterodimerization activity / signaling receptor binding / negative regulation of apoptotic process / perinuclear region of cytoplasm / signal transduction / nucleoplasm / ATP binding / identical protein binding / nucleus / membrane / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.61 Å
データ登録者Bang, I. / Koide, S.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2025
タイトル: Selective targeting of oncogenic hotspot mutations of the HER2 extracellular domain.
著者: Injin Bang / Takamitsu Hattori / Nadia Leloup / Alexis Corrado / Atekana Nyamaa / Akiko Koide / Ken Geles / Elizabeth Buck / Shohei Koide /
要旨: Oncogenic mutations in the extracellular domain (ECD) of cell-surface receptors could serve as tumor-specific antigens that are accessible to antibody therapeutics. Such mutations have been ...Oncogenic mutations in the extracellular domain (ECD) of cell-surface receptors could serve as tumor-specific antigens that are accessible to antibody therapeutics. Such mutations have been identified in receptor tyrosine kinases including HER2. However, it is challenging to selectively target a point mutant, while sparing the wild-type protein. Here we developed antibodies selective to HER2 S310F and S310Y, the two most common oncogenic mutations in the HER2 ECD, via combinatorial library screening and structure-guided design. Cryogenic-electron microscopy structures of the HER2 S310F homodimer and an antibody bound to HER2 S310F revealed that these antibodies recognize the mutations in a manner that mimics the dimerization arm of HER2 and thus inhibit HER2 dimerization. These antibodies as T cell engagers selectively killed a HER2 S310F-driven cancer cell line in vitro, and in vivo as a xenograft. These results validate HER2 ECD mutations as actionable therapeutic targets and offer promising candidates toward clinical development.
履歴
登録2024年1月18日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年10月9日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月6日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update
改定 1.22024年11月13日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / Item: _em_admin.last_update
改定 1.32025年5月14日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion
C: Variable Heavy chain of TL1 Fab
B: Variable Light chain of TL1 Fab
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)150,5394
ポリマ－150,1143
非ポリマー4241
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2/hIgG1 Fc domain fusion / Metastatic lymph node gene 19 protein / MLN 19 / Proto-oncogene Neu / Proto-oncogene c-ErbB-2 / ...Metastatic lymph node gene 19 protein / MLN 19 / Proto-oncogene Neu / Proto-oncogene c-ErbB-2 / Tyrosine kinase-type cell surface receptor HER2 / p185erbB2


分子量: 99261.641 Da / 分子数: 1 / 変異: S310F / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ERBB2, HER2, MLN19, NEU, NGL / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P04626, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 抗体 Variable Heavy chain of TL1 Fab


分子量: 27512.574 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#3: 抗体 Variable Light chain of TL1 Fab


分子量: 23339.900 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#4: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: HER2 S310F in complex with TL1 Fab / タイプ: COMPLEX
詳細: Fab that only binds to HER2 S310F/Y but not to WT is in complex with HER2 S310F
Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 150 kDa/nm / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
詳細: 20mM Tris, 150mM NaCl, 0.7mM fluorinated octyl maltoside
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1150 mMsodium chlorideNaCl1
220 mMTrisC4H11NO31
30.7 mMFluorinated Octyl MalosideC20H25F13O111
試料濃度: 1.4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: This sample was was eluted as a monodisperse peak with gel filtration
試料支持詳細: The grid was coated with goldfoil prior and discharged with current at 15mA for 25s, held for 10s.
グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R0.6/1
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K
詳細: Vitrification carried out with blot force 5, blot time 4 s

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 900 nm / Cs: 2.7 mm
撮影平均露光時間: 2 sec. / 電子線照射量: 57.43 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 8985
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
1Warp1.0.9粒子像選択On-fly picking
2Topaz0.2.5粒子像選択Repicked selected particles using topaz
3Leginon3.6画像取得
5cryoSPARC4.2.1CTF補正PatchCTF
8UCSF ChimeraX1.6.1モデルフィッティング
9Coot0.9.8.1モデルフィッティング
11PHENIX1.20.1_4487モデル精密化
12Coot0.9.8.1モデル精密化
16cryoSPARC4.2.1３次元再構成Local refinment
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.61 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 161060 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL
原子モデル構築

3D fitting-ID: 1

IDPDB-IDPDB chain-IDAccession codeChain-IDChain residue rangeInitial refinement model-IDPdb chain residue rangeSource nameタイプ
17MN6

7mn6

B7MN6B23-542123-542PDBexperimental model
2SwissModelin silico model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0035817
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6487903
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.829807
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.046878
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0051025

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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