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万見
- PDB-8vh4: Cryo-EM structure of Rab12-LRRK2 complex in the LRRK2 monomer state -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8vh4
タイトルCryo-EM structure of Rab12-LRRK2 complex in the LRRK2 monomer state
要素
  • Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2
  • Ras-related protein Rab-12
キーワードHYDROLASE / Cryo-EM / Parkinson's disease / Kinase / LRRK2 / Rab GTPases
機能・相同性
機能・相同性情報


Rab protein signal transduction / peroxidase inhibitor activity / caveola neck / negative regulation of thioredoxin peroxidase activity by peptidyl-threonine phosphorylation / negative regulation of protein processing involved in protein targeting to mitochondrion / Wnt signalosome assembly / regulation of branching morphogenesis of a nerve / beta-catenin destruction complex binding / regulation of kidney size / regulation of neuron maturation ...Rab protein signal transduction / peroxidase inhibitor activity / caveola neck / negative regulation of thioredoxin peroxidase activity by peptidyl-threonine phosphorylation / negative regulation of protein processing involved in protein targeting to mitochondrion / Wnt signalosome assembly / regulation of branching morphogenesis of a nerve / beta-catenin destruction complex binding / regulation of kidney size / regulation of neuron maturation / tangential migration from the subventricular zone to the olfactory bulb / protein localization to endoplasmic reticulum exit site / GTP-dependent protein kinase activity / regulation of neuroblast proliferation / regulation of ER to Golgi vesicle-mediated transport / negative regulation of late endosome to lysosome transport / regulation of mitochondrial depolarization / negative regulation of protein targeting to mitochondrion / regulation of synaptic vesicle transport / regulation of lysosomal lumen pH / positive regulation of dopamine receptor signaling pathway / amphisome / regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade / cytoplasmic side of mitochondrial outer membrane / co-receptor binding / mitochondrion localization / regulation of retrograde transport, endosome to Golgi / negative regulation of excitatory postsynaptic potential / regulation of dopamine receptor signaling pathway / negative regulation of autophagosome assembly / positive regulation of microglial cell activation / neuron projection arborization / positive regulation of synaptic vesicle endocytosis / JUN kinase kinase kinase activity / RAB geranylgeranylation / olfactory bulb development / regulation of protein kinase A signaling / regulation of dendritic spine morphogenesis / striatum development / multivesicular body, internal vesicle / trans-Golgi network transport vesicle / protein localization to mitochondrion / RAB GEFs exchange GTP for GDP on RABs / endocytic recycling / cellular response to dopamine / endoplasmic reticulum organization / positive regulation of protein autoubiquitination / presynaptic cytosol / positive regulation of programmed cell death / GTP metabolic process / Wnt signalosome / regulation of canonical Wnt signaling pathway / negative regulation of protein processing / negative regulation of GTPase activity / syntaxin-1 binding / regulation of reactive oxygen species metabolic process / exploration behavior / protein kinase A binding / regulation of locomotion / regulation of synaptic vesicle exocytosis / PTK6 promotes HIF1A stabilization / clathrin binding / Golgi-associated vesicle / negative regulation of macroautophagy / neuromuscular junction development / endosome to lysosome transport / lysosome organization / regulation of mitochondrial fission / intracellular distribution of mitochondria / autolysosome / Golgi organization / positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process / exocytosis / locomotory exploration behavior / endoplasmic reticulum exit site / microvillus / Rho protein signal transduction / MAP kinase kinase kinase activity / protein secretion / positive regulation of protein kinase activity / canonical Wnt signaling pathway / cellular response to manganese ion / negative regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / positive regulation of autophagy / JNK cascade / phosphorylation / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / autophagosome / dendrite cytoplasm / GTPase activator activity / tubulin binding / cellular response to starvation / neuron projection morphogenesis / SNARE binding / regulation of membrane potential / excitatory postsynaptic potential / negative regulation of protein phosphorylation / positive regulation of protein ubiquitination / mitochondrion organization / negative regulation of protein binding
類似検索 - 分子機能
Rab12 / : / : / C-terminal of Roc (COR) domain / C-terminal of Roc, COR, domain / Ras of Complex, Roc, domain of DAPkinase / Roc domain profile. / Roc domain / Leucine-rich repeats, bacterial type / small GTPase Rab1 family profile. ...Rab12 / : / : / C-terminal of Roc (COR) domain / C-terminal of Roc, COR, domain / Ras of Complex, Roc, domain of DAPkinase / Roc domain profile. / Roc domain / Leucine-rich repeats, bacterial type / small GTPase Rab1 family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat profile. / Leucine-rich repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Leucine-rich repeat domain superfamily / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Armadillo-like helical / Small GTP-binding protein domain / Armadillo-type fold / WD40-repeat-containing domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 / Ras-related protein Rab-12
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.1 Å
データ登録者Zhu, H. / Sun, J.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01NS129795 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: RAB12-LRRK2 complex suppresses primary ciliogenesis and regulates centrosome homeostasis in astrocytes.
著者: Xingjian Li / Hanwen Zhu / Bik Tzu Huang / Xianting Li / Heesoo Kim / Haiyan Tan / Yuanxi Zhang / Insup Choi / Junmin Peng / Pingyi Xu / Ji Sun / Zhenyu Yue /
要旨: The leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) phosphorylates a subset of RAB GTPases, and their phosphorylation levels are elevated by Parkinson's disease (PD)-linked mutations of LRRK2. However, the ...The leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) phosphorylates a subset of RAB GTPases, and their phosphorylation levels are elevated by Parkinson's disease (PD)-linked mutations of LRRK2. However, the precise function of the LRRK2-regulated RAB GTPase in the brain remains to be elucidated. Here, we identify RAB12 as a robust LRRK2 substrate in the mouse brain through phosphoproteomics profiling and solve the structure of RAB12-LRRK2 protein complex through Cryo-EM analysis. Mechanistically, RAB12 cooperates with LRRK2 to inhibit primary ciliogenesis and regulate centrosome homeostasis in astrocytes through enhancing the phosphorylation of RAB10 and recruiting RILPL1, while the functions of RAB12 require a direct interaction with LRRK2 and LRRK2 activity. Furthermore, the ciliary and centrosome defects caused by the PD-linked LRRK2-G2019S mutation are prevented by Rab12 deletion in astrocytes. Thus, our study reveals a physiological function of the RAB12-LRRK2 complex in regulating ciliogenesis and centrosome homeostasis. The RAB12-LRRK2 structure offers a guidance in the therapeutic development of PD by targeting the RAB12-LRRK2 interaction.
履歴
登録2023年12月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年10月9日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2
B: Ras-related protein Rab-12
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)308,1316
ポリマ－306,6352
非ポリマー1,4964
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 / Dardarin


分子量: 286427.656 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: LRRK2, PARK8 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q5S007, non-specific serine/threonine protein kinase, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
#2: タンパク質 Ras-related protein Rab-12


分子量: 20207.365 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RAB12 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q6IQ22

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非ポリマー , 4種, 4分子

#3: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#4: 化合物 ChemComp-ANP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP


分子量: 506.196 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O12P3
コメント: AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#5: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#6: 化合物 ChemComp-GNP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / Gpp(NH)p


分子量: 522.196 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O13P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
コメント: GppNHp, GMPPNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Rab12-LRRK2 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 77.6 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
2EPU画像取得
4CTFFINDCTF補正
12cryoSPARC分類
13cryoSPARC３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 4.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 95596 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00517582
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.85724060
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.7552511
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0523012
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0073022

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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