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- PDB-8u8x: crystal structure of the receptor tyrosine kinase Human HER2 (ERB... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8u8x
タイトルcrystal structure of the receptor tyrosine kinase Human HER2 (ERBB2) YVMA mutant kinase domain in complex with inhibitor compound 27
要素Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
キーワードSIGNALING PROTEIN / TRANSFERASE/INHIBITOR / PROTO-ONCOGENE C-ERBB-2 / TYROSINE KINASE-TYPE CELL SURFACE / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / GRB7 events in ERBB2 signaling / immature T cell proliferation in thymus / RNA polymerase I core binding / regulation of microtubule-based process / ErbB-3 class receptor binding / semaphorin receptor complex / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse ...negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / GRB7 events in ERBB2 signaling / immature T cell proliferation in thymus / RNA polymerase I core binding / regulation of microtubule-based process / ErbB-3 class receptor binding / semaphorin receptor complex / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / motor neuron axon guidance / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / PLCG1 events in ERBB2 signaling / neuromuscular junction development / ERBB2-EGFR signaling pathway / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / positive regulation of Rho protein signal transduction / Drug-mediated inhibition of ERBB2 signaling / Resistance of ERBB2 KD mutants to trastuzumab / Resistance of ERBB2 KD mutants to sapitinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to tesevatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to neratinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to osimertinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to afatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to AEE788 / Resistance of ERBB2 KD mutants to lapatinib / Drug resistance in ERBB2 TMD/JMD mutants / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / positive regulation of transcription by RNA polymerase I / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / oligodendrocyte differentiation / ERBB2 Regulates Cell Motility / semaphorin-plexin signaling pathway / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of cell adhesion / positive regulation of protein targeting to membrane / regulation of angiogenesis / coreceptor activity / Schwann cell development / Signaling by ERBB2 / cellular response to epidermal growth factor stimulus / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / GRB2 events in ERBB2 signaling / myelination / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / Downregulation of ERBB2:ERBB3 signaling / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / SHC1 events in ERBB2 signaling / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / neurogenesis / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / basal plasma membrane / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of translation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / positive regulation of MAP kinase activity / wound healing / Signaling by ERBB2 ECD mutants / neuromuscular junction / neuron differentiation / Signaling by ERBB2 KD Mutants / receptor protein-tyrosine kinase / receptor tyrosine kinase binding / cellular response to growth factor stimulus / Downregulation of ERBB2 signaling / ruffle membrane / peptidyl-tyrosine phosphorylation / transmembrane signaling receptor activity / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / PIP3 activates AKT signaling / myelin sheath / presynaptic membrane / heart development / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / RAF/MAP kinase cascade / positive regulation of cell growth / basolateral plasma membrane / protein tyrosine kinase activity / positive regulation of MAPK cascade / cell surface receptor signaling pathway / early endosome / receptor complex / endosome membrane / intracellular signal transduction / positive regulation of protein phosphorylation / apical plasma membrane / protein heterodimerization activity / protein phosphorylation / signaling receptor binding / positive regulation of cell population proliferation / negative regulation of apoptotic process / perinuclear region of cytoplasm / signal transduction / nucleoplasm / ATP binding / identical protein binding / membrane / nucleus / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
DI(HYDROXYETHYL)ETHER / : / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.69 Å
データ登録者Wang, J. / Mou, T.C.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery of Potent and Selective Covalent Inhibitors of HER2 WT and HER2 YVMA .
著者: Hicken, E.J. / Brown, K. / Dwulet, N.C. / Gaudino, J.J. / Hansen, E.P. / Hartley, D.P. / Kowalski, J.P. / Laird, E.R. / Lazzara, N.C. / Li, B. / Mou, T.C. / Mutryn, M.F. / Oko, L. / Pajk, S. ...著者: Hicken, E.J. / Brown, K. / Dwulet, N.C. / Gaudino, J.J. / Hansen, E.P. / Hartley, D.P. / Kowalski, J.P. / Laird, E.R. / Lazzara, N.C. / Li, B. / Mou, T.C. / Mutryn, M.F. / Oko, L. / Pajk, S. / Pipal, R.W. / Rosen, R.Z. / Shelp, R. / Singh, A. / Wang, J. / Wise, C.E. / Wong, C. / Wong, J.Y.
履歴
登録2023年9月18日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年6月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年6月26日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,2014
ポリマ－39,5241
非ポリマー6773
水4,702261
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)59.420, 59.420, 82.484
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number144
Space group name H-MP31
Space group name HallP31
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -y,x-y,z+1/3
#3: -x+y,-x,z+2/3

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要素

#1: タンパク質 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2


分子量: 39523.551 Da / 分子数: 1 / 断片: kinase domain / 変異: YVMA inserted after residue 84 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ERBB2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P04626
#2: 化合物 ChemComp-W9N / 1-{(1R,3r,5S)-3-[(3M)-4-methyl-3-{3-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)oxy]phenyl}-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl}propan-1-one


分子量: 535.639 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H33N7O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-PEG / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル


分子量: 106.120 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H10O3
#4: 化合物 ChemComp-CL / CHLORIDE ION / クロリド


分子量: 35.453 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 261 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.13 Å3/Da / 溶媒含有率: 42.17 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8.5 / 詳細: 8% PEG 3350, 0.1M Tris pH8.5, 0.5M NaCl

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 S 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年9月26日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.69→29.71 Å / Num. obs: 36435 / % possible obs: 99.98 % / 冗長度: 9.4 % / Biso Wilson estimate: 22.36 Å2 / CC1/2: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.091 / Rpim(I) all: 0.03261 / Rrim(I) all: 0.1008 / Net I/σ(I): 15.38
反射 シェル解像度: 1.69→1.75 Å / Rmerge(I) obs: 0.78 / Mean I/σ(I) obs: 8.3 / Num. unique obs: 3615 / CC1/2: 0.829 / Rpim(I) all: 0.2548 / Rrim(I) all: 0.7405

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.1_4122精密化
DENZOデータ削減
STARANISOデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.69→29.71 Å / SU ML: 0.21 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.99 / 位相誤差: 21.2094
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2025 1779 4.87 %
Rwork0.1645 34764 -
obs0.1661 36543 99.99 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 26.67 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.69→29.71 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2469 0 48 261 2778
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.01032597
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.37593522
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0788384
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0117449
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.04521004
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.69-1.730.32931120.25712684X-RAY DIFFRACTION100
1.73-1.790.24041780.21422663X-RAY DIFFRACTION99.96
1.79-1.840.20251440.17582616X-RAY DIFFRACTION100
1.84-1.910.19721900.17772660X-RAY DIFFRACTION100
1.91-1.990.20761740.17842623X-RAY DIFFRACTION100
1.99-2.080.22951220.16412691X-RAY DIFFRACTION100
2.08-2.180.22631530.17542672X-RAY DIFFRACTION100
2.19-2.320.20981300.17982641X-RAY DIFFRACTION100
2.32-2.50.18671080.17062736X-RAY DIFFRACTION100
2.5-2.750.23631160.1692676X-RAY DIFFRACTION100
2.75-3.150.20471340.1782708X-RAY DIFFRACTION100
3.15-3.960.17231160.14432687X-RAY DIFFRACTION99.96
3.97-29.710.18341020.14352707X-RAY DIFFRACTION99.96

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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