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- PDB-8u52: Co-crystal structure of human transthyretin conjugated to the sti... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8u52
タイトルCo-crystal structure of human transthyretin conjugated to the stilbene substructure derived from reaction with the fluorogenic covalent kinetic stabilizer A2
要素Transthyretin
キーワードTRANSPORT PROTEIN / transthyretin / amyloidosis / stabilizer / covalent / fluorogenic
機能・相同性
機能・相同性情報


Defective visual phototransduction due to STRA6 loss of function / negative regulation of glomerular filtration / The canonical retinoid cycle in rods (twilight vision) / hormone binding / purine nucleobase metabolic process / molecular sequestering activity / Non-integrin membrane-ECM interactions / phototransduction, visible light / retinoid metabolic process / Retinoid metabolism and transport ...Defective visual phototransduction due to STRA6 loss of function / negative regulation of glomerular filtration / The canonical retinoid cycle in rods (twilight vision) / hormone binding / purine nucleobase metabolic process / molecular sequestering activity / Non-integrin membrane-ECM interactions / phototransduction, visible light / retinoid metabolic process / Retinoid metabolism and transport / hormone activity / azurophil granule lumen / Amyloid fiber formation / Neutrophil degranulation / protein-containing complex binding / protein-containing complex / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Transthyretin, conserved site / Transthyretin signature 2. / Transthyretin, thyroxine binding site / Transthyretin signature 1. / Transthyretin / Transthyretin/hydroxyisourate hydrolase / Transthyretin/hydroxyisourate hydrolase domain / Transthyretin/hydroxyisourate hydrolase domain superfamily / HIUase/Transthyretin family
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-1W4 / Transthyretin
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.5 Å
データ登録者Yan, N.L. / Nugroho, K. / Kline, G.M. / Basanta, B. / Lander, G.C. / Wilson, I.A. / Kelly, J.W.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK)5R01DK046335-32 米国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2025
タイトル: The conformational landscape of human transthyretin revealed by cryo-EM.
著者: Benjamin Basanta / Karina Nugroho / Nicholas L Yan / Gabriel M Kline / Evan T Powers / Felix J Tsai / Mengyu Wu / Althea Hansel-Harris / Jason S Chen / Stefano Forli / Jeffrey W Kelly / Gabriel C Lander /
要旨: Transthyretin (TTR) is a natively tetrameric thyroxine transporter in blood and cerebrospinal fluid whose misfolding and aggregation causes TTR amyloidosis. A rational drug design campaign identified ...Transthyretin (TTR) is a natively tetrameric thyroxine transporter in blood and cerebrospinal fluid whose misfolding and aggregation causes TTR amyloidosis. A rational drug design campaign identified the small molecule tafamidis (Vyndamax) as a stabilizer of the native TTR fold, and this aggregation inhibitor is regulatory agency approved for the treatment of TTR amyloidosis. Here we used cryo-EM to investigate the conformational landscape of this 55 kDa tetramer in the absence and presence of one or two ligands, revealing inherent asymmetries in the tetrameric architecture and previously unobserved conformational states. These findings provide critical mechanistic insights into negatively cooperative ligand binding and the structural pathways responsible for TTR amyloidogenesis, underscoring the capacity of cryo-EM to identify pharmacological targets suppressed by the confines of the crystal lattice, opening uncharted territory in structure-based drug design.
履歴
登録2023年9月11日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年3月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年5月28日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Transthyretin
B: Transthyretin
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)28,3984
ポリマ－27,5552
非ポリマー8432
水2,954164
1
A: Transthyretin
B: Transthyretin
ヘテロ分子

A: Transthyretin
B: Transthyretin
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)56,7968
ポリマ－55,1094
非ポリマー1,6864
水724
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation2_555-x,-y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)42.960, 85.201, 63.751
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-201-

1W4

21A-201-

1W4

31A-201-

1W4

41B-201-

1W4

51B-201-

1W4

61B-201-

1W4

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要素

#1: タンパク質 Transthyretin / ATTR / Prealbumin / TBPA


分子量: 13777.360 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TTR, PALB / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P02766
#2: 化合物 ChemComp-1W4 / S-(4-fluorophenyl) 3-(dimethylamino)-5-[(E)-2-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)ethenyl]benzenecarbothioate


分子量: 421.527 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H24FNO2S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 164 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.12 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.9 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: The WT-TTR was concentrated to 4 mg/mL in 10 mM sodium phosphate, 100 mM KCl, at pH 7.6 and co-crystallized at room temperature using the vapor diffusion sitting drop method.

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.1 / 波長: 0.97741 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 2M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年12月20日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97741 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.5→42.64 Å / Num. obs: 36591 / % possible obs: 95.7 % / 冗長度: 12.4 % / Biso Wilson estimate: 16 Å2 / CC1/2: 1 / Rpim(I) all: 0.008 / Rsym value: 0.029 / Net I/σ(I): 42.8
反射 シェル解像度: 1.5→1.58 Å / Mean I/σ(I) obs: 4.9 / Num. unique obs: 4326 / CC1/2: 0.94 / Rpim(I) all: 0.136 / Rsym value: 0.411

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0238精密化
XDSデータ削減
SCALAデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.5→42.64 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.97 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.963 / SU B: 1.202 / SU ML: 0.045 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.071 / ESU R Free: 0.073 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.19389 1844 5 %RANDOM
Rwork0.16483 ---
obs0.16629 34712 95.49 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 22.971 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.65 Å20 Å2-0 Å2
2---0.69 Å20 Å2
3---0.04 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.5→42.64 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1778 0 44 164 1986
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0460.0131933
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0040.0171741
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg2.891.6822657
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.6041.5944047
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg14.7835.179252
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg32.67122.75987
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.49815295
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg14.571158
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1040.2257
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0130.022410
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0080.02420
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it2.5592.065941
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other2.5582.065942
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it3.7013.0861179
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other3.7013.091180
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it4.5322.636992
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other4.532.635993
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other6.7373.7431470
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined8.62325.9952092
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other8.63126.0232088
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.5→1.539 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.287 94 -
Rwork0.235 1906 -
obs--71.53 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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