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- PDB-8to4: EGFR(T790M/V948R) in complex with the allosteric inhibitor FRF-06-057 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8to4
タイトルEGFR(T790M/V948R) in complex with the allosteric inhibitor FRF-06-057
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードTRANSFERASE / kinase / inhibitor / cancer
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of protein kinase C activity / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / response to hydroxyisoflavone / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / ovulation cycle / EGFR interacts with phospholipase C-gamma ...positive regulation of protein kinase C activity / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / response to hydroxyisoflavone / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / ovulation cycle / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / epidermal growth factor binding / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / tongue development / response to UV-A / PLCG1 events in ERBB2 signaling / midgut development / ERBB2-EGFR signaling pathway / digestive tract morphogenesis / hydrogen peroxide metabolic process / morphogenesis of an epithelial fold / PTK6 promotes HIF1A stabilization / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / Signaling by EGFR / response to cobalamin / intracellular vesicle / eyelid development in camera-type eye / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / cerebral cortex cell migration / protein insertion into membrane / ERBB2 Regulates Cell Motility / protein tyrosine kinase activator activity / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / Signaling by ERBB4 / PI3K events in ERBB2 signaling / negative regulation of mitotic cell cycle / MAP kinase kinase kinase activity / hair follicle development / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / GAB1 signalosome / positive regulation of bone resorption / embryonic placenta development / positive regulation of phosphorylation / salivary gland morphogenesis / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / positive regulation of glial cell proliferation / positive regulation of vasoconstriction / Signaling by ERBB2 / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in EGFR signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / GRB2 events in ERBB2 signaling / cellular response to epidermal growth factor stimulus / SHC1 events in ERBB2 signaling / cellular response to dexamethasone stimulus / ossification / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / positive regulation of DNA repair / neuron projection morphogenesis / positive regulation of superoxide anion generation / positive regulation of epithelial cell proliferation / epithelial cell proliferation / liver regeneration / basal plasma membrane / Signal transduction by L1 / positive regulation of DNA replication / positive regulation of protein localization to plasma membrane / astrocyte activation / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cellular response to amino acid stimulus / cellular response to estradiol stimulus / lung development / EGFR downregulation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / synaptic membrane / placental growth factor receptor activity / insulin receptor activity / vascular endothelial growth factor receptor activity / hepatocyte growth factor receptor activity / macrophage colony-stimulating factor receptor activity / platelet-derived growth factor alpha-receptor activity / platelet-derived growth factor beta-receptor activity / boss receptor activity / protein tyrosine kinase collagen receptor activity / brain-derived neurotrophic factor receptor activity / stem cell factor receptor activity / GPI-linked ephrin receptor activity / transmembrane-ephrin receptor activity / epidermal growth factor receptor activity / fibroblast growth factor receptor activity / Constitutive Signaling by EGFRvIII / insulin-like growth factor receptor activity / Signaling by ERBB2 ECD mutants
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / : / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.99 Å
データ登録者Chitnis, S.P. / Deng, M.Q. / Pham, C.P. / Heppner, D.E.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational Sciences (NIH/NCATS)UL1TR001412 米国
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Tilting the Scales toward EGFR Mutant Selectivity: Expanding the Scope of Bivalent "Type V" Kinase Inhibitors.
著者: Wittlinger, F. / Chitnis, S.P. / Pham, C.D. / Damghani, T. / Patel, K.B. / Mollers, M. / Schaeffner, I.K. / Abidakun, O.A. / Deng, M.Q. / Ogboo, B.C. / Rasch, A. / Beyett, T.S. / Buckley, B. ...著者: Wittlinger, F. / Chitnis, S.P. / Pham, C.D. / Damghani, T. / Patel, K.B. / Mollers, M. / Schaeffner, I.K. / Abidakun, O.A. / Deng, M.Q. / Ogboo, B.C. / Rasch, A. / Beyett, T.S. / Buckley, B. / Feru, F. / Shaurova, T. / Knappe, C. / Eck, M.J. / Hershberger, P.A. / Scott, D.A. / Brandt, A.L. / Laufer, S.A. / Heppner, D.E.
履歴
登録2023年8月2日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年8月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年3月12日Group: Database references / Structure summary
カテゴリ: citation / citation_author / pdbx_entry_details
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
D: Epidermal growth factor receptor
A: Epidermal growth factor receptor
B: Epidermal growth factor receptor
C: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)152,76614
ポリマ－149,9174
非ポリマー2,84910
水1,26170
1
D: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,3734
ポリマ－37,4791
非ポリマー8943
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,0103
ポリマ－37,4791
非ポリマー5312
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,0103
ポリマ－37,4791
非ポリマー5312
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
4
C: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,3734
ポリマ－37,4791
非ポリマー8943
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)72.346, 103.109, 86.867
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 101.24, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質
Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37479.367 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物
ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#3: 化合物
ChemComp-ANP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP


分子量: 506.196 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O12P3
コメント: AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#4: 化合物 ChemComp-IXR / (2R)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide


分子量: 363.390 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 式: C19H13N3O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 70 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.11 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.64 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5.5 / 詳細: 25% PEG-3350, Bis-Tris 0.1 M

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: NSLS-II / ビームライン: 17-ID-2 / 波長: 0.97933 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年8月5日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97933 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.99→70.96 Å / Num. obs: 25232 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 3.3 % / CC1/2: 0.925 / Rmerge(I) obs: 0.203 / Rpim(I) all: 0.132 / Rrim(I) all: 0.243 / Χ2: 0.87 / Net I/σ(I): 4.6
反射 シェル解像度: 3→3.18 Å / % possible obs: 99.5 % / 冗長度: 3.2 % / Rmerge(I) obs: 0.67 / Num. measured all: 12858 / Num. unique obs: 4006 / CC1/2: 0.548 / Rpim(I) all: 0.443 / Rrim(I) all: 0.806 / Χ2: 0.92 / Net I/σ(I) obs: 1.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19_4092精密化
Aimlessデータスケーリング
xia2データ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.99→70.96 Å / SU ML: 0.36 / 交差検証法: NONE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 21.25 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.231 1997 7.91 %
Rwork0.1711 --
obs0.1759 25232 99.03 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.99→70.96 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数9203 0 180 70 9453
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0199608
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.42513041
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d18.4923571
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0611474
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0111607
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.99-3.060.28271280.21621485X-RAY DIFFRACTION89
3.06-3.150.32741420.22451674X-RAY DIFFRACTION100
3.15-3.240.30071420.20821639X-RAY DIFFRACTION100
3.24-3.340.27891430.2021664X-RAY DIFFRACTION100
3.34-3.460.27951430.19531665X-RAY DIFFRACTION100
3.46-3.60.27271440.18791665X-RAY DIFFRACTION100
3.6-3.760.23911420.15941663X-RAY DIFFRACTION100
3.77-3.960.21871450.14741677X-RAY DIFFRACTION100
3.96-4.210.22451430.13811672X-RAY DIFFRACTION100
4.21-4.540.18071440.13261676X-RAY DIFFRACTION100
4.54-4.990.16321430.13521666X-RAY DIFFRACTION100
4.99-5.720.22191450.16091687X-RAY DIFFRACTION100
5.72-7.20.21651460.18591693X-RAY DIFFRACTION100
7.2-70.960.21321470.19511709X-RAY DIFFRACTION99

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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