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- PDB-8t6d: Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 inhibitor designed ... -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 8t6d
タイトルIdentification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 inhibitor designed for the treatment of solid tumors
要素Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
キーワードHYDROLASE (加水分解酵素) / Phosphatase (ホスファターゼ) / Tumor target / inhibitor (酵素阻害剤)
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of cortisol secretion / intestinal epithelial cell migration / microvillus organization / negative regulation of growth hormone secretion / genitalia development / atrioventricular canal development / negative regulation of cell adhesion mediated by integrin / STAT5 Activation / Netrin mediated repulsion signals / positive regulation of hormone secretion ...negative regulation of cortisol secretion / intestinal epithelial cell migration / microvillus organization / negative regulation of growth hormone secretion / genitalia development / atrioventricular canal development / negative regulation of cell adhesion mediated by integrin / STAT5 Activation / Netrin mediated repulsion signals / positive regulation of hormone secretion / cerebellar cortex formation / multicellular organismal reproductive process / regulation of protein export from nucleus / positive regulation of ossification / hormone metabolic process / Interleukin-37 signaling / Signaling by Leptin / negative regulation of chondrocyte differentiation / MET activates PTPN11 / Regulation of RUNX1 Expression and Activity / face morphogenesis / ERBB signaling pathway / Costimulation by the CD28 family / Signal regulatory protein family interactions / peptide hormone receptor binding / negative regulation of type I interferon production / platelet formation / megakaryocyte development / organ growth / triglyceride metabolic process / CTLA4 inhibitory signaling / Platelet sensitization by LDL / Interleukin-20 family signaling / PI-3K cascade:FGFR3 / Interleukin-6 signaling / STAT5 activation downstream of FLT3 ITD mutants / PI-3K cascade:FGFR2 / PI-3K cascade:FGFR4 / Prolactin receptor signaling / PI-3K cascade:FGFR1 / MAPK3 (ERK1) activation / MAPK1 (ERK2) activation / PECAM1 interactions / phosphoprotein phosphatase activity / Bergmann glial cell differentiation / regulation of cell adhesion mediated by integrin / regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / inner ear development / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / non-membrane spanning protein tyrosine phosphatase activity / RET signaling / peptidyl-tyrosine dephosphorylation / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / PI3K Cascade / Regulation of IFNA/IFNB signaling / PD-1 signaling / negative regulation of insulin secretion / regulation of protein-containing complex assembly / ephrin receptor signaling pathway / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / GAB1 signalosome / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Regulation of IFNG signaling / positive regulation of insulin receptor signaling pathway / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / homeostasis of number of cells within a tissue / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / GPVI-mediated activation cascade / cell adhesion molecule binding / cellular response to epidermal growth factor stimulus / Tie2 Signaling / T cell costimulation / FLT3 Signaling / positive regulation of interferon-beta production / hormone-mediated signaling pathway / phosphotyrosine residue binding / positive regulation of mitotic cell cycle / Downstream signal transduction / 軸索誘導 / protein dephosphorylation / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / protein tyrosine kinase binding / プロテインチロシンホスファターゼ / DNA damage checkpoint signaling / protein tyrosine phosphatase activity / integrin-mediated signaling pathway / positive regulation of glucose import / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR2 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / Negative regulation of FGFR1 signaling / Spry regulation of FGF signaling / brain development / insulin receptor binding / epidermal growth factor receptor signaling pathway
類似検索 - 分子機能
Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-6, -11 / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site / Tyrosine-specific protein phosphatases domain ...Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-6, -11 / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site / Tyrosine-specific protein phosphatases domain / Tyrosine specific protein phosphatases domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase-like / SH2ドメイン / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2ドメイン / SH2 domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-YR2 / Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.4 Å
データ登録者Tang, Y. / Nguyen, V. / Wilbur, J.D.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2023
タイトル: Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors.
著者: Taylor, A.M. / Williams, B.R. / Giordanetto, F. / Kelley, E.H. / Lescarbeau, A. / Shortsleeves, K. / Tang, Y. / Walters, W.P. / Arrazate, A. / Bowman, C. / Brophy, E. / Chan, E.W. / Deshmukh, ...著者: Taylor, A.M. / Williams, B.R. / Giordanetto, F. / Kelley, E.H. / Lescarbeau, A. / Shortsleeves, K. / Tang, Y. / Walters, W.P. / Arrazate, A. / Bowman, C. / Brophy, E. / Chan, E.W. / Deshmukh, G. / Greisman, J.B. / Hunsaker, T.L. / Kipp, D.R. / Saenz Lopez-Larrocha, P. / Maddalo, D. / Martin, I.J. / Maragakis, P. / Merchant, M. / Murcko, M. / Nisonoff, H. / Nguyen, V. / Nguyen, V. / Orozco, O. / Owen, C. / Pierce, L. / Schmidt, M. / Shaw, D.E. / Smith, S. / Therrien, E. / Tran, J.C. / Watters, J. / Waters, N.J. / Wilbur, J. / Willmore, L.
履歴
登録2023年6月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年10月11日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月25日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
B: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)122,44413
ポリマ－120,6702
非ポリマー1,77411
水4,666259
1
A: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)61,2707
ポリマ－60,3351
非ポリマー9356
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)61,1746
ポリマ－60,3351
非ポリマー8395
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)47.020, 214.218, 56.044
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 97.170, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 / Protein-tyrosine phosphatase 1D / PTP-1D / Protein-tyrosine phosphatase 2C / PTP-2C / SH-PTP2 / Shp2 / SH-PTP3


分子量: 60335.035 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PTPN11, PTP2C, SHPTP2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q06124, プロテインチロシンホスファターゼ
#2: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩


分子量: 96.063 Da / 分子数: 9 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-YR2 / (3R)-1'-[3-(3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-1(2H)-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-3H-spiro[[1]benzofuran-2,4'-piperidin]-3-amine


分子量: 454.527 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H26N8O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 259 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.32 Å3/Da / 溶媒含有率: 47 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: 19% PEG 3350,100 mM Tris-HCl (pH 8.5), 300 mM Ammonium Sulfate

-
データ収集

回折平均測定温度: 101 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 8.3.1 / 波長: 1.11584 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年8月26日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.11584 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.4→49.35 Å / Num. obs: 42137 / % possible obs: 98.4 % / 冗長度: 6.7 % / Biso Wilson estimate: 36.48 Å2 / CC1/2: 0.995 / Rmerge(I) obs: 0.14 / Net I/σ(I): 8.9
反射 シェル解像度: 2.4→2.486 Å / Rmerge(I) obs: 0.85 / Num. unique obs: 4264 / CC1/2: 0.726 / % possible all: 100

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
XDSデータ削減
SCALEPACKデータスケーリング
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.4→49.35 Å / SU ML: 0.3578 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 31.5189
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.296 2124 5.04 %
Rwork0.2387 39993 -
obs0.2416 42117 98.4 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 39.1 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.4→49.35 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8055 0 113 259 8427
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00128397
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.378311346
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.03871204
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00211457
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d6.63641131
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.4-2.460.36051560.31042714X-RAY DIFFRACTION99.83
2.46-2.520.34351390.29872691X-RAY DIFFRACTION99.68
2.52-2.590.33691400.28712711X-RAY DIFFRACTION99.72
2.59-2.660.34811440.2742664X-RAY DIFFRACTION99.72
2.66-2.750.30291530.26642698X-RAY DIFFRACTION99.65
2.75-2.850.3121500.26352672X-RAY DIFFRACTION99.75
2.85-2.960.3571540.26092739X-RAY DIFFRACTION99.86
2.96-3.090.31111270.26092683X-RAY DIFFRACTION99.79
3.09-3.260.33211350.24052704X-RAY DIFFRACTION99.68
3.26-3.460.30961410.24472684X-RAY DIFFRACTION99.51
3.46-3.730.40131080.29652414X-RAY DIFFRACTION88.06
3.73-4.10.33731350.23332515X-RAY DIFFRACTION93.51
4.1-4.70.2241510.18432717X-RAY DIFFRACTION99.07
4.7-5.920.22011350.19592681X-RAY DIFFRACTION99.33
5.92-49.350.23761560.20392706X-RAY DIFFRACTION99

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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