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- PDB-8stg: Discovery and clinical validation of RLY-4008, the first highly s... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8stg
タイトルDiscovery and clinical validation of RLY-4008, the first highly selective FGFR2 inhibitor with activity across FGFR2 alterations and resistance mutations
要素Fibroblast growth factor receptor 2
キーワードTRANSFERASE/INHIBITOR / Relay Inhibitor / CYTOSOLIC PROTEIN / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Signaling by FGFR2 amplification mutants / Signaling by FGFR2 fusions / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in negative regulation of apoptotic process in bone marrow cell / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in hemopoiesis / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in positive regulation of cell proliferation in bone marrow / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in mammary gland specification / lateral sprouting from an epithelium / mammary gland bud formation / branch elongation involved in salivary gland morphogenesis / mesenchymal cell differentiation involved in lung development ...Signaling by FGFR2 amplification mutants / Signaling by FGFR2 fusions / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in negative regulation of apoptotic process in bone marrow cell / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in hemopoiesis / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in positive regulation of cell proliferation in bone marrow / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in mammary gland specification / lateral sprouting from an epithelium / mammary gland bud formation / branch elongation involved in salivary gland morphogenesis / mesenchymal cell differentiation involved in lung development / lacrimal gland development / otic vesicle formation / prostate gland morphogenesis / regulation of smooth muscle cell differentiation / regulation of morphogenesis of a branching structure / orbitofrontal cortex development / squamous basal epithelial stem cell differentiation involved in prostate gland acinus development / embryonic organ morphogenesis / branching morphogenesis of a nerve / endochondral bone growth / morphogenesis of embryonic epithelium / epidermis morphogenesis / bud elongation involved in lung branching / positive regulation of epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / pyramidal neuron development / membranous septum morphogenesis / reproductive structure development / limb bud formation / lung lobe morphogenesis / gland morphogenesis / fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in orbitofrontal cortex development / ventricular zone neuroblast division / embryonic digestive tract morphogenesis / epithelial cell proliferation involved in salivary gland morphogenesis / mesenchymal cell differentiation / branching involved in prostate gland morphogenesis / mesenchymal cell proliferation involved in lung development / branching involved in labyrinthine layer morphogenesis / FGFR2b ligand binding and activation / FGFR2c ligand binding and activation / Activated point mutants of FGFR2 / regulation of osteoblast proliferation / Phospholipase C-mediated cascade; FGFR2 / fibroblast growth factor receptor activity / embryonic pattern specification / branching involved in salivary gland morphogenesis / outflow tract septum morphogenesis / positive regulation of phospholipase activity / lung-associated mesenchyme development / mesodermal cell differentiation / regulation of smoothened signaling pathway / embryonic cranial skeleton morphogenesis / digestive tract development / bone morphogenesis / skeletal system morphogenesis / odontogenesis / positive regulation of mesenchymal cell proliferation / ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis / ureteric bud development / regulation of osteoblast differentiation / Signaling by FGFR2 IIIa TM / inner ear morphogenesis / midbrain development / organ growth / hair follicle morphogenesis / lung alveolus development / prostate epithelial cord arborization involved in prostate glandular acinus morphogenesis / PI-3K cascade:FGFR2 / bone mineralization / fibroblast growth factor binding / prostate epithelial cord elongation / positive regulation of cell division / excitatory synapse / positive regulation of Wnt signaling pathway / PI3K Cascade / negative regulation of keratinocyte proliferation / epithelial to mesenchymal transition / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / cell fate commitment / embryonic organ development / SHC-mediated cascade:FGFR2 / positive regulation of cell cycle / cellular response to retinoic acid / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / FRS-mediated FGFR2 signaling / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / Signaling by FGFR2 in disease / epithelial cell differentiation / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / axonogenesis / post-embryonic development / positive regulation of epithelial cell proliferation / animal organ morphogenesis / Negative regulation of FGFR2 signaling / lung development / bone development / receptor protein-tyrosine kinase / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer
類似検索 - 分子機能
Fibroblast growth factor receptor family / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. ...Fibroblast growth factor receptor family / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-WCJ / Fibroblast growth factor receptor 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.79 Å
データ登録者Valverde, R. / Foster, L.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2023
タイトル: RLY-4008, the First Highly Selective FGFR2 Inhibitor with Activity across FGFR2 Alterations and Resistance Mutations.
著者: Subbiah, V. / Sahai, V. / Maglic, D. / Bruderek, K. / Toure, B.B. / Zhao, S. / Valverde, R. / O'Hearn, P.J. / Moustakas, D.T. / Schonherr, H. / Gerami-Moayed, N. / Taylor, A.M. / Hudson, B.M. ...著者: Subbiah, V. / Sahai, V. / Maglic, D. / Bruderek, K. / Toure, B.B. / Zhao, S. / Valverde, R. / O'Hearn, P.J. / Moustakas, D.T. / Schonherr, H. / Gerami-Moayed, N. / Taylor, A.M. / Hudson, B.M. / Houde, D.J. / Pal, D. / Foster, L. / Gunaydin, H. / Ayaz, P. / Sharon, D.A. / Goyal, L. / Schram, A.M. / Kamath, S. / Sherwin, C.A. / Schmidt-Kittler, O. / Jen, K.Y. / Ricard, F. / Wolf, B.B. / Shaw, D.E. / Bergstrom, D.A. / Watters, J. / Casaletto, J.B.
履歴
登録2023年5月10日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年6月7日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年6月14日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22023年9月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title
改定 2.02023年9月20日Group: Atomic model / Data collection ...Atomic model / Data collection / Derived calculations / Non-polymer description / Structure summary
カテゴリ: atom_site / chem_comp ...atom_site / chem_comp / chem_comp_atom / chem_comp_bond / entity / pdbx_entity_nonpoly
Item: _atom_site.B_iso_or_equiv / _atom_site.Cartn_x ..._atom_site.B_iso_or_equiv / _atom_site.Cartn_x / _atom_site.Cartn_y / _atom_site.Cartn_z / _atom_site.auth_atom_id / _atom_site.label_atom_id / _chem_comp.formula / _chem_comp.formula_weight / _chem_comp.name / _entity.formula_weight / _entity.pdbx_description / _pdbx_entity_nonpoly.name
改定 3.02023年10月18日Group: Advisory / Atomic model ...Advisory / Atomic model / Data collection / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: atom_site / pdbx_validate_close_contact ...atom_site / pdbx_validate_close_contact / pdbx_validate_torsion / refine / refine_ls_restr / refine_ls_restr_ncs / refine_ls_shell / software / struct_conn / struct_ncs_dom / struct_ncs_dom_lim / struct_ncs_oper
Item: _atom_site.B_iso_or_equiv / _atom_site.Cartn_x ..._atom_site.B_iso_or_equiv / _atom_site.Cartn_x / _atom_site.Cartn_y / _atom_site.Cartn_z / _atom_site.auth_atom_id / _atom_site.label_atom_id / _refine.B_iso_mean / _refine.ls_R_factor_R_free / _refine.ls_R_factor_R_work / _refine.ls_R_factor_obs / _refine.overall_SU_ML / _refine.pdbx_overall_phase_error / _refine_ls_restr.dev_ideal / _refine_ls_shell.R_factor_R_free / _refine_ls_shell.R_factor_R_work
解説: Ligand geometry
詳細: Hi Team, Thank you for letting me address the ligand geometry. I refined the model again, using restrains that would keep the C38 and SG within 1.8 A. Previously that flag was not turned on ...詳細: Hi Team, Thank you for letting me address the ligand geometry. I refined the model again, using restrains that would keep the C38 and SG within 1.8 A. Previously that flag was not turned on during refinement. I believe the new model fully reflects the covalent adduct formed by the ligand, which has been validated in solution and is supported by the electron density, up to where the diffraction quality and resolution permits.
Provider: author / タイプ: Coordinate replacement
改定 3.12023年10月25日Group: Refinement description / カテゴリ: pdbx_initial_refinement_model / Item: _pdbx_initial_refinement_model.details

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Fibroblast growth factor receptor 2
B: Fibroblast growth factor receptor 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)73,5934
ポリマ－72,5702
非ポリマー1,0232
水00
1
A: Fibroblast growth factor receptor 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)36,7962
ポリマ－36,2851
非ポリマー5121
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Fibroblast growth factor receptor 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)36,7962
ポリマ－36,2851
非ポリマー5121
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)62.510, 91.340, 129.620
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
Space group name HallP2ac2ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x,y+1/2,-z+1/2
#4: -x+1/2,-y,z+1/2

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要素

#1: タンパク質 Fibroblast growth factor receptor 2 / FGFR-2 / K-sam / KGFR / Keratinocyte growth factor receptor


分子量: 36284.793 Da / 分子数: 2 / 断片: kinase domain (UNP residues 458-769) / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FGFR2, BEK, KGFR, KSAM / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P21802, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-WCJ / N-{4-[(5P)-4-amino-5-{3-fluoro-4-[(4-methylpyrimidin-2-yl)oxy]phenyl}-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-2-methylpropanamide


分子量: 511.550 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H26FN7O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.55 Å3/Da / 溶媒含有率: 51.76 %
結晶化温度: 291.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8 / 詳細: 0.1 M Tris, pH 8, 18-20% w/v PEG8000

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X06SA / 波長: 1.000032 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年9月1日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.000032 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3.787→56.305 Å / Num. obs: 7810 / % possible obs: 99.83 % / 冗長度: 9.56 % / Biso Wilson estimate: 104.87 Å2 / CC1/2: 0.982 / Rmerge(I) obs: 0.123 / Net I/σ(I): 4.3
反射 シェル解像度: 3.787→3.852 Å / Rmerge(I) obs: 1.742 / Num. unique obs: 383 / CC1/2: 0.615 / % possible all: 99.7

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
autoPROCデータ削減
autoPROCデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB entry 3RI1

3ri1


解像度: 3.79→56.3 Å / SU ML: 0.3744 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 35.5572
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3106 389 5 %
Rwork0.307 7391 -
obs0.3073 7780 99.72 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 128.96 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3.79→56.3 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4372 0 76 0 4448
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00594548
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.7336152
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0427669
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0069780
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d8.129599
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3.79-4.340.34181200.34672404X-RAY DIFFRACTION99.68
4.34-5.460.30311330.31952439X-RAY DIFFRACTION99.81
5.47-56.30.30041360.28282548X-RAY DIFFRACTION99.67

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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