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- PDB-8sh2: KLHDC2 in complex with EloB and EloC -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8sh2
タイトルKLHDC2 in complex with EloB and EloC
要素
  • Elongin-B
  • Elongin-C
  • Kelch domain-containing protein 2
キーワードPEPTIDE BINDING PROTEIN / KLHDC2
機能・相同性
機能・相同性情報


ubiquitin-dependent protein catabolic process via the C-end degron rule pathway / target-directed miRNA degradation / VCB complex / elongin complex / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation ...ubiquitin-dependent protein catabolic process via the C-end degron rule pathway / target-directed miRNA degradation / VCB complex / elongin complex / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / RNA Polymerase II Transcription Elongation / Formation of RNA Pol II elongation complex / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / transcription corepressor binding / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / transcription initiation at RNA polymerase II promoter / transcription elongation by RNA polymerase II / Vif-mediated degradation of APOBEC3G / Inactivation of CSF3 (G-CSF) signaling / Evasion by RSV of host interferon responses / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / Regulation of expression of SLITs and ROBOs / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / Neddylation / protein-containing complex assembly / ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / nuclear membrane / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein ubiquitination / nuclear body / ubiquitin protein ligase binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleoplasm / nucleus / cytosol
類似検索 - 分子機能
KLHDC2/KLHL20/DRC7 Kelch-repeats domain / Elongin-C / Elongin B / Kelch-type beta propeller / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Ubiquitin family ...KLHDC2/KLHL20/DRC7 Kelch-repeats domain / Elongin-C / Elongin B / Kelch-type beta propeller / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Ubiquitin family / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Ubiquitin-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Elongin-C / Elongin-B / Kelch domain-containing protein 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.74 Å
データ登録者Digianantonio, K.M. / Bekes, M.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2024
タイトル: Co-opting the E3 ligase KLHDC2 for targeted protein degradation by small molecules.
著者: Christopher M Hickey / Katherine M Digianantonio / Kurt Zimmermann / Alicia Harbin / Connor Quinn / Avani Patel / Peter Gareiss / Amanda Chapman / Bernadette Tiberi / Jennifer Dobrodziej / ...著者: Christopher M Hickey / Katherine M Digianantonio / Kurt Zimmermann / Alicia Harbin / Connor Quinn / Avani Patel / Peter Gareiss / Amanda Chapman / Bernadette Tiberi / Jennifer Dobrodziej / John Corradi / Angela M Cacace / David R Langley / Miklós Békés /
要旨: Targeted protein degradation (TPD) by PROTAC (proteolysis-targeting chimera) and molecular glue small molecules is an emerging therapeutic strategy. To expand the roster of E3 ligases that can be ...Targeted protein degradation (TPD) by PROTAC (proteolysis-targeting chimera) and molecular glue small molecules is an emerging therapeutic strategy. To expand the roster of E3 ligases that can be utilized for TPD, we describe the discovery and biochemical characterization of small-molecule ligands targeting the E3 ligase KLHDC2. Furthermore, we functionalize these KLHDC2-targeting ligands into KLHDC2-based BET-family and AR PROTAC degraders and demonstrate KLHDC2-dependent target-protein degradation. Additionally, we offer insight into the assembly of the KLHDC2 E3 ligase complex. Using biochemical binding studies, X-ray crystallography and cryo-EM, we show that the KLHDC2 E3 ligase assembles into a dynamic tetramer held together via its own C terminus, and that this assembly can be modulated by substrate and ligand engagement.
履歴
登録2023年4月13日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年1月3日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年1月17日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年2月28日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Kelch domain-containing protein 2
E: Elongin-B
F: Elongin-C
G: Elongin-B
H: Elongin-C
I: Elongin-B
J: Elongin-C
K: Elongin-B
L: Elongin-C
C: Kelch domain-containing protein 2
A: Kelch domain-containing protein 2
D: Kelch domain-containing protein 2


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)278,00512
ポリマ－278,00512
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質
Kelch domain-containing protein 2 / Hepatocellular carcinoma-associated antigen 33 / Host cell factor homolog LCP / Host cell factor- ...Hepatocellular carcinoma-associated antigen 33 / Host cell factor homolog LCP / Host cell factor-like protein 1 / HCLP-1


分子量: 46909.402 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KLHDC2, HCA33
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9Y2U9
#2: タンパク質
Elongin-B / EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / ...EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / Transcription elongation factor B polypeptide 2


分子量: 11748.406 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOB, TCEB2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q15370
#3: タンパク質
Elongin-C / EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / ...EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / Transcription elongation factor B polypeptide 1


分子量: 10843.420 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOC, TCEB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q15369

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Full-length KLHDC2 in complex with EloB and EloC / タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.3
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
150 mMHEPESC8H18N2O4S1
2150 mMsodium chlorideNaCl1
31 mMTCEPC9H15O6P1
試料濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: This sample was crosslinked with BS3 prior to freezing
試料支持詳細: SPT Labtech Quantifoil Active Grid nanowire grids were used (1.2uM/0.8uM). The grids were glow-discharged with the in-line glow discharge to activate the nanowires at 12mA. Approximately 6 nL ...詳細: SPT Labtech Quantifoil Active Grid nanowire grids were used (1.2uM/0.8uM). The grids were glow-discharged with the in-line glow discharge to activate the nanowires at 12mA. Approximately 6 nL of the complex were applied to the grids using a Chameleon EP system (SPT Labtech) at ambient temperature with 75% relative humidity.
グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil
急速凍結装置: SPOTITON / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 58.1 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 10382
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Quantum LS

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC3.3.1粒子像選択
4cryoSPARC3.3.1CTF補正
7PHENIX1.20.1モデルフィッティング
9cryoSPARC3.3.1初期オイラー角割当
10cryoSPARC3.3.1最終オイラー角割当
11cryoSPARC4.1.1分類
12cryoSPARC4.1.1３次元再構成
13PHENIX1.20.1モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 4153896
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 3.74 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 185914 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 337 / プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築

3D fitting-ID: 1

IDPDB-IDPDB chain-IDAccession codeChain-IDInitial refinement model-IDSource nameタイプ
15T35

5t35

B5T35B1PDBexperimental model
25T35

5t35

C5T35C1PDBexperimental model
3KLHDC2_AF-Q9Y2U9-F1-model_V42AlphaFoldin silico model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00718540
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d1.30125144
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.7022437
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.072669
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0093243

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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