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- PDB-8sgf: KLHDC2 Kelch Domain with KLHDC2 c-terminal peptide bound -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8sgf
タイトルKLHDC2 Kelch Domain with KLHDC2 c-terminal peptide bound
要素
  • HIS-SER-VAL-ASN-GLN-ARG-PHE-GLY-SER-ASN-ASN-THR-SER-GLY-SER
  • Kelch domain-containing protein 2
キーワードPEPTIDE BINDING PROTEIN / KLHDC2
機能・相同性
機能・相同性情報


ubiquitin-dependent protein catabolic process via the C-end degron rule pathway / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / nuclear membrane / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / nuclear body / protein ubiquitination / nucleoplasm / nucleus
類似検索 - 分子機能
Galactose oxidase, central domain / Kelch-type beta propeller
類似検索 - ドメイン・相同性
Kelch domain-containing protein 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.418 Å
データ登録者Digianantonio, K.M. / Bekes, M. / Langley, D.R. / Zimmerman, K.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2024
タイトル: Co-opting the E3 ligase KLHDC2 for targeted protein degradation by small molecules.
著者: Christopher M Hickey / Katherine M Digianantonio / Kurt Zimmermann / Alicia Harbin / Connor Quinn / Avani Patel / Peter Gareiss / Amanda Chapman / Bernadette Tiberi / Jennifer Dobrodziej / ...著者: Christopher M Hickey / Katherine M Digianantonio / Kurt Zimmermann / Alicia Harbin / Connor Quinn / Avani Patel / Peter Gareiss / Amanda Chapman / Bernadette Tiberi / Jennifer Dobrodziej / John Corradi / Angela M Cacace / David R Langley / Miklós Békés /
要旨: Targeted protein degradation (TPD) by PROTAC (proteolysis-targeting chimera) and molecular glue small molecules is an emerging therapeutic strategy. To expand the roster of E3 ligases that can be ...Targeted protein degradation (TPD) by PROTAC (proteolysis-targeting chimera) and molecular glue small molecules is an emerging therapeutic strategy. To expand the roster of E3 ligases that can be utilized for TPD, we describe the discovery and biochemical characterization of small-molecule ligands targeting the E3 ligase KLHDC2. Furthermore, we functionalize these KLHDC2-targeting ligands into KLHDC2-based BET-family and AR PROTAC degraders and demonstrate KLHDC2-dependent target-protein degradation. Additionally, we offer insight into the assembly of the KLHDC2 E3 ligase complex. Using biochemical binding studies, X-ray crystallography and cryo-EM, we show that the KLHDC2 E3 ligase assembles into a dynamic tetramer held together via its own C terminus, and that this assembly can be modulated by substrate and ligand engagement.
履歴
登録2023年4月12日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年1月3日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年1月17日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年2月28日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Kelch domain-containing protein 2
B: Kelch domain-containing protein 2
Y: HIS-SER-VAL-ASN-GLN-ARG-PHE-GLY-SER-ASN-ASN-THR-SER-GLY-SER
Z: HIS-SER-VAL-ASN-GLN-ARG-PHE-GLY-SER-ASN-ASN-THR-SER-GLY-SER
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)86,0289
ポリマ－85,5674
非ポリマー4605
水10,701594
1
A: Kelch domain-containing protein 2
Z: HIS-SER-VAL-ASN-GLN-ARG-PHE-GLY-SER-ASN-ASN-THR-SER-GLY-SER
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,0605
ポリマ－42,7842
非ポリマー2763
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Kelch domain-containing protein 2
Y: HIS-SER-VAL-ASN-GLN-ARG-PHE-GLY-SER-ASN-ASN-THR-SER-GLY-SER
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)42,9684
ポリマ－42,7842
非ポリマー1842
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)44.510, 88.190, 89.340
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 104.49, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Kelch domain-containing protein 2 / Hepatocellular carcinoma-associated antigen 33 / Host cell factor homolog LCP / Host cell factor- ...Hepatocellular carcinoma-associated antigen 33 / Host cell factor homolog LCP / Host cell factor-like protein 1 / HCLP-1


分子量: 41189.918 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KLHDC2, HCA33
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9Y2U9
#2: タンパク質・ペプチド HIS-SER-VAL-ASN-GLN-ARG-PHE-GLY-SER-ASN-ASN-THR-SER-GLY-SER


分子量: 1593.616 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト)
#3: 化合物
ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 594 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 1.98 Å3/Da / 溶媒含有率: 38 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: 11mM Tris pH 8.0, 8mM Hexamine cobalt, 260-450 mM NaCl, and 24-34% PEG4000

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年12月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.418→19.8 Å / Num. obs: 86639 / % possible obs: 91.1 % / 冗長度: 3.4 % / CC1/2: 0.997 / Rmerge(I) obs: 0.062 / Net I/σ(I): 10.4
反射 シェル解像度: 1.418→1.552 Å / Rmerge(I) obs: 0.747 / Mean I/σ(I) obs: 1.5 / Num. unique obs: 4332 / CC1/2: 0.461

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.7 (18-SEP-2020)精密化
autoPROC1.1.7データ削減
autoPROC1.1.7データスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.418→19.8 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.943 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.929 / SU R Cruickshank DPI: 0.099 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.102 / SU Rfree Blow DPI: 0.098 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.096
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.228 4449 5.14 %RANDOM
Rwork0.1992 ---
obs0.2006 86639 68.7 %-
原子変位パラメータBiso mean: 28.99 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.0345 Å20 Å2-0.4264 Å2
2--0.8486 Å20 Å2
3----0.8141 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.23 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.418→19.8 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数5363 0 30 594 5987
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0085583HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.967586HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1832SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes950HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it5583HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion4.44
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion16.28
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion676SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact4982SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.42→1.51 Å / Total num. of bins used: 51
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2589 -5.54 %
Rwork0.2126 1637 -
all0.2152 1733 -
obs--7.74 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.0972-0.0882-0.0450.35670.17150.9757-0.0805-0.00180.0265-0.01730.07150.0254-0.05460.09990.009-0.0185-0.0348-0.0134-0.0208-0.0058-0.03698.735-1.025121.6076
21.68110.03780.22030.34670.12970.7691-0.0857-0.0072-0.0380.01290.05720.0210.03920.07890.0285-0.02080.0420.0041-0.0248-0.0089-0.04618.7479-2.0027-23.0626
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }
2X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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