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- PDB-8qvu: Crystal Structure of ligand ACBI3 in complex with KRAS G12D C118S... -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 8qvu
タイトルCrystal Structure of ligand ACBI3 in complex with KRAS G12D C118S GDP and pVHL:ElonginC:ElonginB complex
要素
  • Elongin-B
  • Elongin-C
  • Isoform 2B of GTPase KRas
  • von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
キーワードGENE REGULATION / Ternary Complex / PROTAC / Degrader / E3 ligase / Ligase
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of cellular response to hypoxia / RHOBTB3 ATPase cycle / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / transcription elongation factor activity / target-directed miRNA degradation / VCB complex / elongin complex / Replication of the SARS-CoV-1 genome / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / forebrain astrocyte development ...regulation of cellular response to hypoxia / RHOBTB3 ATPase cycle / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / transcription elongation factor activity / target-directed miRNA degradation / VCB complex / elongin complex / Replication of the SARS-CoV-1 genome / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / forebrain astrocyte development / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / intracellular membraneless organelle / negative regulation of epithelial cell differentiation / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / type I pneumocyte differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / skeletal muscle cell differentiation / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / negative regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / RUNX3 regulates p14-ARF / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / SHC-related events triggered by IGF1R / negative regulation of signal transduction / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / glial cell proliferation / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / SHC-mediated cascade:FGFR2 / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Erythropoietin activates RAS / Signaling by FGFR4 in disease / SHC-mediated cascade:FGFR1 / RNA Polymerase II Transcription Elongation / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Formation of RNA Pol II elongation complex / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / protein-membrane adaptor activity / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / FRS-mediated FGFR1 signaling / Tie2 Signaling / negative regulation of TORC1 signaling / striated muscle cell differentiation / Signaling by FGFR2 in disease / positive regulation of glial cell proliferation / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / Signaling by FGFR1 in disease / EGFR Transactivation by Gastrin / NCAM signaling for neurite out-growth / homeostasis of number of cells within a tissue / CD209 (DC-SIGN) signaling / GRB2 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / negative regulation of autophagy / SHC1 events in ERBB2 signaling / Insulin receptor signalling cascade / protein serine/threonine kinase binding / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / VEGFR2 mediated cell proliferation / small monomeric GTPase / transcription corepressor binding / positive regulation of cell differentiation / transcription initiation at RNA polymerase II promoter / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / FCERI mediated MAPK activation / transcription elongation by RNA polymerase II / RAF activation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Vif-mediated degradation of APOBEC3G
類似検索 - 分子機能
von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Elongin-C / Elongin B ...von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Elongin-C / Elongin B / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Ubiquitin family / Small GTP-binding protein domain / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Ubiquitin-like domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / PHOSPHATE ION / Chem-WYL / GTPase KRas / von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Elongin-C / Elongin-B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.24 Å
データ登録者Wijaya, A.J. / Zollman, D. / Farnaby, W. / Ciulli, A.
資金援助 ドイツ, 1件
組織認可番号国
Boehringer Ingelheim Fonds (BIF) ドイツ
引用
ジャーナル: Science / 年: 2024
タイトル: Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders.
著者: Johannes Popow / William Farnaby / Andreas Gollner / Christiane Kofink / Gerhard Fischer / Melanie Wurm / David Zollman / Andre Wijaya / Nikolai Mischerikow / Carina Hasenoehrl / Polina ...著者: Johannes Popow / William Farnaby / Andreas Gollner / Christiane Kofink / Gerhard Fischer / Melanie Wurm / David Zollman / Andre Wijaya / Nikolai Mischerikow / Carina Hasenoehrl / Polina Prokofeva / Heribert Arnhof / Silvia Arce-Solano / Sammy Bell / Georg Boeck / Emelyne Diers / Aileen B Frost / Jake Goodwin-Tindall / Jale Karolyi-Oezguer / Shakil Khan / Theresa Klawatsch / Manfred Koegl / Roland Kousek / Barbara Kratochvil / Katrin Kropatsch / Arnel A Lauber / Ross McLennan / Sabine Olt / Daniel Peter / Oliver Petermann / Vanessa Roessler / Peggy Stolt-Bergner / Patrick Strack / Eva Strauss / Nicole Trainor / Vesna Vetma / Claire Whitworth / Siying Zhong / Jens Quant / Harald Weinstabl / Bernhard Kuster / Peter Ettmayer / Alessio Ciulli /
要旨: Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) protein are highly prevalent in cancer. However, small-molecule concepts that address oncogenic KRAS alleles remain elusive beyond ...Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) protein are highly prevalent in cancer. However, small-molecule concepts that address oncogenic KRAS alleles remain elusive beyond replacing glycine at position 12 with cysteine (G12C), which is clinically drugged through covalent inhibitors. Guided by biophysical and structural studies of ternary complexes, we designed a heterobifunctional small molecule that potently degrades 13 out of 17 of the most prevalent oncogenic KRAS alleles. Compared with inhibition, KRAS degradation results in more profound and sustained pathway modulation across a broad range of KRAS mutant cell lines, killing cancer cells while sparing models without genetic KRAS aberrations. Pharmacological degradation of oncogenic KRAS was tolerated and led to tumor regression in vivo. Together, these findings unveil a new path toward addressing KRAS-driven cancers with small-molecule degraders.
#1: ジャーナル: Biorxiv / 年: 2023
タイトル: Targeting cancer with small molecule pan-KRAS degraders
著者: Popow, J. / Farnaby, W. / Gollner, A. / Kofink, C. / Fischer, G. / Wurm, M. / Zollman, D. / Wijaya, A. / Mischerikow, N. / Hasenoehrl, C. / Prokofeva, P. / Arnhof, H. / Arce-Solano, S. / ...著者: Popow, J. / Farnaby, W. / Gollner, A. / Kofink, C. / Fischer, G. / Wurm, M. / Zollman, D. / Wijaya, A. / Mischerikow, N. / Hasenoehrl, C. / Prokofeva, P. / Arnhof, H. / Arce-Solano, S. / Bell, S. / Boeck, G. / Diers, E. / Frost, A. / Goodwin-Tindall, J. / Karolyi-Oezguer, J. / Khan, S. / Klawatsch, T. / Koegl, M. / Kousek, R. / Kratochvil, B. / Kropatsch, K. / Lauber, A. / McLennan, R. / Olt, S. / Peter, D. / Petermann, O. / Roessler, V. / Stolt-Bergner, P. / Strack, P. / Strauss, E. / Trainor, N. / Vetma, V. / Whitworth, C. / Zhong, S. / Quant, J. / Weinstabl, H. / Kuster, B. / Ettmayer, P. / Ciulli, A.
履歴
登録2023年10月18日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年12月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年9月11日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
改定 1.22024年10月2日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
H: Elongin-B
G: Elongin-C
F: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
D: Elongin-B
C: Elongin-C
B: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: Isoform 2B of GTPase KRas
A: Isoform 2B of GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)139,87915
ポリマ－136,8118
非ポリマー3,0687
水1,18966
1
H: Elongin-B
G: Elongin-C
F: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: Isoform 2B of GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)69,8927
ポリマ－68,4054
非ポリマー1,4873
水724
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
D: Elongin-B
C: Elongin-C
B: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
A: Isoform 2B of GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)69,9878
ポリマ－68,4054
非ポリマー1,5824
水724
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)72.253, 120.900, 81.016
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 111.673, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y+1/2,-z

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要素

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タンパク質 , 4種, 8分子 HDGCFBEA

#1: タンパク質 Elongin-B / EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / ...EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / Transcription elongation factor B polypeptide 2


分子量: 11748.406 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOB, TCEB2 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15370
#2: タンパク質 Elongin-C / EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / ...EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / Transcription elongation factor B polypeptide 1


分子量: 10974.616 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOC, TCEB1 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15369
#3: タンパク質 von Hippel-Lindau disease tumor suppressor


分子量: 24180.742 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: VHL / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P40337
#4: タンパク質 Isoform 2B of GTPase KRas


分子量: 21501.576 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116

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非ポリマー , 5種, 73分子

#5: 化合物 ChemComp-PO4 / PHOSPHATE ION / ホスファ-ト


分子量: 94.971 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: PO4
#6: 化合物 ChemComp-WYL / (2S,4R)-1-[(2S)-2-[4-[4-[(3S)-4-[4-[5-[(4S)-2-azanyl-3-cyano-4-methyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophen-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrimidin-2-yl]-3-methyl-1,4-diazepan-1-yl]butoxy]-1,2,3-triazol-1-yl]-3-methyl-butanoyl]-N-[(1R)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-2-oxidanyl-ethyl]-4-oxidanyl-pyrrolidine-2-carboxamide


分子量: 1019.247 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C50H62N14O6S2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#7: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#8: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#9: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 66 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.07 Å3/Da / 溶媒含有率: 40.58 %
結晶化温度: 277.15 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: 20% w/v PEG 8000, 0.2 M lithium chloride, 0.1 M Tris pH 8.0

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データ収集

回折平均測定温度: 80 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 0.99996 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2023年4月20日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.99996 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.24→75.289 Å / Num. obs: 36523 / % possible obs: 90.6 % / 冗長度: 7.1 % / Biso Wilson estimate: 49.24 Å2 / CC1/2: 0.997 / Rmerge(I) obs: 0.142 / Rpim(I) all: 0.057 / Rrim(I) all: 0.153 / Net I/σ(I): 8
反射 シェル解像度: 2.242→2.3 Å / 冗長度: 7.2 % / Rmerge(I) obs: 1.315 / Mean I/σ(I) obs: 1.6 / Num. unique obs: 1826 / CC1/2: 0.707 / Rpim(I) all: 0.525 / % possible all: 60.6

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.2_4158精密化
PHENIX1.19.2_4158精密化
autoPROCデータ削減
autoPROCデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.24→55.86 Å / SU ML: 0.2722 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 41.9039
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2866 1879 5.15 %
Rwork0.2482 34585 -
obs0.2502 36464 58.85 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 60.48 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.24→55.86 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7614 0 207 66 7887
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00797992
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.198610883
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.08211234
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00681431
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.44672986
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.24-2.30.483860.625593X-RAY DIFFRACTION2.1
2.3-2.370.18980.3373186X-RAY DIFFRACTION4.13
2.37-2.450.4289330.4285432X-RAY DIFFRACTION9.78
2.45-2.530.4092480.3766868X-RAY DIFFRACTION19.29
2.53-2.640.3931760.3611392X-RAY DIFFRACTION31.06
2.64-2.760.37741230.34822123X-RAY DIFFRACTION47.24
2.76-2.90.33721510.33763289X-RAY DIFFRACTION72.04
2.9-3.080.36852160.33033969X-RAY DIFFRACTION88.33
3.08-3.320.31742410.29234515X-RAY DIFFRACTION99.71
3.32-3.650.30422540.26634534X-RAY DIFFRACTION100
3.65-4.180.28612120.22994051X-RAY DIFFRACTION89.63
4.18-5.270.25312500.19554544X-RAY DIFFRACTION99.98
5.27-55.860.24662610.21854589X-RAY DIFFRACTION99.92

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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