PDB-8qqg: Structure of BRAF in Complex With Exarafenib (KIN-2787).

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 8qqg

タイトル

Structure of BRAF in Complex With Exarafenib (KIN-2787).

要素

Serine/threonine-protein kinase B-raf

キーワード

TRANSFERASE / Braf

機能・相同性

機能・相同性情報

CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation / positive regulation of axon regeneration / CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment / negative regulation of synaptic vesicle exocytosis / Signalling to p38 via RIT and RIN / head morphogenesis / ARMS-mediated activation / endothelial cell apoptotic process / myeloid progenitor cell differentiation / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function ...CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation / positive regulation of axon regeneration / CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment / negative regulation of synaptic vesicle exocytosis / Signalling to p38 via RIT and RIN / head morphogenesis / ARMS-mediated activation / endothelial cell apoptotic process / myeloid progenitor cell differentiation / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / positive regulation of D-glucose transmembrane transport / negative regulation of fibroblast migration / establishment of protein localization to membrane / positive regulation of axonogenesis / regulation of T cell differentiation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / Frs2-mediated activation / stress fiber assembly / face development / MAP kinase kinase activity / thyroid gland development / synaptic vesicle exocytosis / somatic stem cell population maintenance / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / MAP kinase kinase kinase activity / postsynaptic modulation of chemical synaptic transmission / negative regulation of endothelial cell apoptotic process / positive regulation of stress fiber assembly / ERK1 and ERK2 cascade / positive regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading / substrate adhesion-dependent cell spreading / cellular response to calcium ion / thymus development / animal organ morphogenesis / Spry regulation of FGF signaling / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / visual learning / centriolar satellite / cellular response to xenobiotic stimulus / epidermal growth factor receptor signaling pathway / long-term synaptic potentiation / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / T cell differentiation in thymus / T cell receptor signaling pathway / presynapse / MAPK cascade / regulation of cell population proliferation / cell body / scaffold protein binding / negative regulation of neuron apoptotic process / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / protein phosphorylation / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / postsynapse / neuron projection / cilium / ciliary basal body / protein serine kinase activity / intracellular membrane-bounded organelle / protein serine/threonine kinase activity / calcium ion binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / glutamatergic synapse / mitochondrion / zinc ion binding / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.979 Å

データ登録者

Schmitt, A. / Costanzi, E. / Kania, R. / Chen, Y.K.

資金援助

1件

引用

ジャーナル: To Be Published
タイトル: Structure of BRAF in Complex With Exarafenib (KIN-2787).
著者: Schmitt, A. / Costanzi, E. / Kania, R. / Chen, Y.K.

履歴

登録	2023年10月4日	登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.0	2024年1月24日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2024年11月20日	Group: Derived calculations / Structure summary カテゴリ: chem_comp / entity ...chem_comp / entity / pdbx_entity_nonpoly / pdbx_entry_details Item: _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms ..._chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _entity.pdbx_description / _pdbx_entity_nonpoly.name / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	8qqg.cif.gz	181.7 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb8qqg.ent.gz	138.8 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	8qqg.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

文書・要旨	8qqg_validation.pdf.gz	1.2 MB	表示	wwPDB検証レポート
文書・詳細版	8qqg_full_validation.pdf.gz	1.2 MB	表示
XML形式データ	8qqg_validation.xml.gz	34.5 KB	表示
CIF形式データ	8qqg_validation.cif.gz	43.9 KB	表示
アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/qq/8qqg ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/qq/8qqg	HTTPS FTP

-
関連構造データ

類似構造データ	類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

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登録構造単位

A: Serine/threonine-protein kinase B-raf

B: Serine/threonine-protein kinase B-raf

C: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

95.9 kDa, 3 ポリマー
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1

A: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
32 kDa, 1 ポリマー
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2

B: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
31.9 kDa, 1 ポリマー
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3

C: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
根拠: scanning transmission electron microscopy
31.9 kDa, 1 ポリマー
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単位格子

Length a, b, c (Å)	206.778, 206.778, 149.382
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number	98
Space group name H-M	I4₁22

Components on special symmetry positions

ID	モデル	要素
1	1	B-932- HOH

非結晶学的対称性 (NCS)

NCSドメイン:

ID	Ens-ID	詳細
1	1	A
2	1	B
3	2	A
4	2	C
5	3	B
6	3	C

NCSドメイン領域:

Beg auth comp-ID: ASP / Beg label comp-ID: ASP / End auth comp-ID: LEU / End label comp-ID: LEU

Dom-ID	Component-ID	Ens-ID	Auth asym-ID	Label asym-ID	Auth seq-ID	Label seq-ID
1	1	1	A	A	448 - 720	2 - 274
2	2	1	B	B	448 - 720	2 - 274
3	3	2	A	A	448 - 720	2 - 274
4	4	2	C	C	448 - 720	2 - 274
5	5	3	B	B	447 - 720	1 - 274
6	6	3	C	C	447 - 720	1 - 274

NCSアンサンブル:

ID	詳細
1	Local NCS retraints between domains: 1 2
2	Local NCS retraints between domains: 3 4
3	Local NCS retraints between domains: 5 6

#1: タンパク質	Serine/threonine-protein kinase B-raf / Proto-oncogene B-Raf / p94 / v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 分子量: 31351.328 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BRAF, BRAF1, RAFB1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) 参照: UniProt: P15056, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物	ChemComp-WJ9 / Exarafenib / (3~{S})-~{N}-[4-methyl-3-[2-morpholin-4-yl-6-[[(2~{R})-1-oxidanylpropan-2-yl]amino]pyridin-4-yl]phenyl]-3-[2,2,2-tris(fluoranyl)ethyl]pyrrolidine-1-carboxamide 分子量: 521.575 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₆H₃₄F₃N₅O₃ / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物	ChemComp-CL / CHLORIDE ION 分子量: 35.453 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl
#4: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 80 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O
研究の焦点であるリガンドがあるか	Y
Has protein modification	N

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 4.39 Å³/Da / 溶媒含有率: 71.97 %
結晶化	温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法 / 詳細: 0.1 M Hepes pH 6.7, 3.9 M NaCl, 0.10 M SCN

-
データ収集

回折	平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源	由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 0.999 Å
検出器	タイプ: DECTRIS EIGER2 X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年7月13日
放射	プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長	波長: 0.999 Å / 相対比: 1
反射	解像度: 2.979→146.214 Å / Num. obs: 29475 / % possible obs: 93.9 % / 冗長度: 15.9 % / CC_1/2: 0.965 / Net I/σ(I): 6.9
反射シェル	解像度: 2.979→3.134 Å / Num. unique obs: 1472 / CC_1/2: 0.359

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
REFMAC	5.8.0267	精密化
XDS		データ削減
pointless		データスケーリング
PHASER		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換 / 解像度: 2.979→146.214 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.906 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.859 / SU B: 19.721 / SU ML: 0.336 / 交差検証法: FREE R-VALUE / ESU R: 1.005 / ESU R Free: 0.385 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.2612	522	1.771 %
R_work	0.2239	28954	-
all	0.225	-	-
obs	-	28954	88.586 %

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK BULK SOLVENT

原子変位パラメータ

B_iso mean: 56.222 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	-0.089 Å²	0 Å²	-0 Å²
2-	-	-0.089 Å²	0 Å²
3-	-	-	0.178 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 2.979→146.214 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	6388	0	118	80	6586

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.004	0.013	6517
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_other_d	0.002	0.017	6281
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.349	1.66	8821
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_other_deg	1.083	1.597	14381
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	6.736	5	791
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	31.668	21.563	320
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	14.571	15.144	1149
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_other_3_deg	29.04	20	6
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	12.905	15	41
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_6_deg	11.905	20	12
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_other_6_deg	11.286	20	3
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.05	0.2	849
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.004	0.02	7255
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_other	0.002	0.02	1516
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_refined	0.154	0.2	1012
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_other	0.148	0.2	5242
X-RAY DIFFRACTION	r_nbtor_refined	0.145	0.2	3071
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbtor_other	0.071	0.2	2851
X-RAY DIFFRACTION	r_xyhbond_nbd_refined	0.122	0.2	101
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_other	0.006	0.2	1
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_refined	0.174	0.2	17
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_other	0.157	0.2	94
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_refined	0.006	0.2	1
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_it	2.608	6.209	3185
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_other	2.606	6.208	3184
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_it	4.655	9.293	3969
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_other	4.655	9.294	3970
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_it	1.934	6.131	3332
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_other	1.934	6.131	3330
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_it	3.59	9.148	4852
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_other	3.59	9.148	4853
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_it	6.932	67.7	6823
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_other	6.932	67.702	6821
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_1	0.045	0.05	2832
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_2	0.052	0.05	2908
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_3	0.033	0.05	2873

Refine LS restraints NCS

Ens-ID	Dom-ID	Auth asym-ID	Refine-ID	タイプ	Rms dev position (Å)	Weight position
1	1	A	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.04455	0.05
1	2	B	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.04455	0.05
2	3	A	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.05177	0.05
2	4	C	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.05177	0.05
3	5	B	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.03346	0.05
3	6	C	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.03346	0.05

LS精密化シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Total num. of bins used: 20

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	R_factor all	Num. reflection all	Fsc free	Fsc work	% reflection obs (%)	WR_factor R_work
2.979-3.056	0.299	4	0.323	310	0.323	2409	0.802	0.765	13.0345	0.319
3.056-3.14	0.222	20	0.298	1260	0.297	2376	0.767	0.778	53.8721	0.299
3.14-3.231	0.363	32	0.297	1892	0.298	2303	0.737	0.784	83.5432	0.296
3.231-3.331	0.294	45	0.283	2050	0.283	2241	0.784	0.806	93.4851	0.281
3.331-3.44	0.292	35	0.271	2080	0.271	2156	0.801	0.847	98.0983	0.265
3.44-3.56	0.313	40	0.259	2041	0.26	2102	0.809	0.857	99.0009	0.251
3.56-3.695	0.289	33	0.275	1986	0.275	2034	0.797	0.846	99.2625	0.263
3.695-3.846	0.265	45	0.255	1906	0.255	1952	0.839	0.841	99.9488	0.242
3.846-4.016	0.373	23	0.247	1858	0.248	1881	0.833	0.878	100	0.229
4.016-4.212	0.25	31	0.205	1767	0.206	1798	0.909	0.927	100	0.192
4.212-4.44	0.154	25	0.187	1701	0.186	1726	0.956	0.948	100	0.175
4.44-4.709	0.303	34	0.168	1592	0.171	1626	0.91	0.956	100	0.157
4.709-5.034	0.162	27	0.171	1500	0.17	1527	0.949	0.956	100	0.158
5.034-5.436	0.208	31	0.189	1411	0.19	1442	0.951	0.947	100	0.175
5.436-5.955	0.195	28	0.207	1293	0.207	1321	0.96	0.941	100	0.191
5.955-6.656	0.325	17	0.214	1189	0.216	1206	0.913	0.934	100	0.195
6.656-7.683	0.189	20	0.215	1055	0.214	1075	0.936	0.938	100	0.199
7.683-9.403	0.302	13	0.175	908	0.177	921	0.882	0.964	100	0.178
9.403-13.271	0.288	11	0.179	721	0.18	732	0.959	0.969	100	0.188
13.271-146.214	0.364	8	0.346	434	0.346	446	0.886	0.872	99.1031	0.349

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