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- PDB-8pwc: Crystal structure of MDM2 with Brigimadlin -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8pwc
タイトルCrystal structure of MDM2 with Brigimadlin
要素E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
キーワードLIGASE / Inhibitor / Complex
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to vitamin B1 / response to formaldehyde / response to water-immersion restraint stress / traversing start control point of mitotic cell cycle / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / response to ether / fibroblast activation / atrial septum development / regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission / negative regulation of signal transduction by p53 class mediator ...cellular response to vitamin B1 / response to formaldehyde / response to water-immersion restraint stress / traversing start control point of mitotic cell cycle / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / response to ether / fibroblast activation / atrial septum development / regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission / negative regulation of signal transduction by p53 class mediator / receptor serine/threonine kinase binding / Trafficking of AMPA receptors / peroxisome proliferator activated receptor binding / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell migration / negative regulation of protein processing / SUMO transferase activity / response to iron ion / NEDD8 ligase activity / AKT phosphorylates targets in the cytosol / atrioventricular valve morphogenesis / cellular response to peptide hormone stimulus / response to steroid hormone / ventricular septum development / endocardial cushion morphogenesis / positive regulation of muscle cell differentiation / cellular response to alkaloid / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / regulation of postsynaptic neurotransmitter receptor internalization / cardiac septum morphogenesis / blood vessel development / ligase activity / Constitutive Signaling by AKT1 E17K in Cancer / regulation of protein catabolic process / negative regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / response to magnesium ion / SUMOylation of transcription factors / protein sumoylation / cellular response to UV-C / cellular response to estrogen stimulus / blood vessel remodeling / cellular response to actinomycin D / protein localization to nucleus / ribonucleoprotein complex binding / protein autoubiquitination / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / NPAS4 regulates expression of target genes / transcription repressor complex / positive regulation of mitotic cell cycle / regulation of heart rate / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin binding / positive regulation of protein export from nucleus / Stabilization of p53 / response to cocaine / establishment of protein localization / Regulation of RUNX3 expression and activity / cellular response to gamma radiation / protein destabilization / cellular response to growth factor stimulus / RING-type E3 ubiquitin transferase / Oncogene Induced Senescence / Regulation of TP53 Activity through Methylation / centriolar satellite / cellular response to hydrogen peroxide / response to toxic substance / protein polyubiquitination / ubiquitin-protein transferase activity / disordered domain specific binding / p53 binding / endocytic vesicle membrane / ubiquitin protein ligase activity / Signaling by ALK fusions and activated point mutants / Regulation of TP53 Degradation / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / negative regulation of neuron projection development / 5S rRNA binding / protein-containing complex assembly / ubiquitin-dependent protein catabolic process / Oxidative Stress Induced Senescence / cellular response to hypoxia / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / amyloid fibril formation / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / regulation of cell cycle / postsynaptic density / Ub-specific processing proteases / protein ubiquitination / protein domain specific binding / response to xenobiotic stimulus / response to antibiotic / negative regulation of DNA-templated transcription / apoptotic process / positive regulation of cell population proliferation / ubiquitin protein ligase binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / nucleolus / glutamatergic synapse / enzyme binding
類似検索 - 分子機能
E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / MDM2, modified RING finger, HC subclass / p53 negative regulator Mdm2/Mdm4 / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain profile. / SWIB/MDM2 domain superfamily / Zn-finger in Ran binding protein and others / Zinc finger, C3HC4 type (RING finger) / Zinc finger RanBP2 type profile. ...E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / MDM2, modified RING finger, HC subclass / p53 negative regulator Mdm2/Mdm4 / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain profile. / SWIB/MDM2 domain superfamily / Zn-finger in Ran binding protein and others / Zinc finger, C3HC4 type (RING finger) / Zinc finger RanBP2 type profile. / Zinc finger, RanBP2-type superfamily / Zinc finger RanBP2-type signature. / Zinc finger, RanBP2-type / Zinc finger RING-type profile. / Zinc finger, RING-type / Zinc finger, RING/FYVE/PHD-type
類似検索 - ドメイン・相同性
: / E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.461 Å
データ登録者Bader, G. / Wolkerstorfer, B.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Mol.Cancer Ther. / 年: 2024
タイトル: Discovery and Characterization of Brigimadlin, a Novel and Highly Potent MDM2-p53 Antagonist Suitable for Intermittent Dose Schedules.
著者: Gollner, A. / Rudolph, D. / Weyer-Czernilofsky, U. / Baumgartinger, R. / Jung, P. / Weinstabl, H. / Ramharter, J. / Grempler, R. / Quant, J. / Rinnenthal, J. / Perez Pitarch, A. / Golubovic, ...著者: Gollner, A. / Rudolph, D. / Weyer-Czernilofsky, U. / Baumgartinger, R. / Jung, P. / Weinstabl, H. / Ramharter, J. / Grempler, R. / Quant, J. / Rinnenthal, J. / Perez Pitarch, A. / Golubovic, B. / Gerlach, D. / Bader, G. / Wetzel, K. / Otto, S. / Mandl, C. / Boehmelt, G. / McConnell, D.B. / Kraut, N. / Sini, P.
履歴
登録2023年7月20日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年10月2日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年12月11日Group: Database references / Structure summary / カテゴリ: citation / pdbx_entry_details
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
B: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
C: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)39,5526
ポリマ－37,7773
非ポリマー1,7743
水3,873215
1
A: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)13,1842
ポリマ－12,5921
非ポリマー5911
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)13,1842
ポリマ－12,5921
非ポリマー5911
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
C: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)13,1842
ポリマ－12,5921
非ポリマー5911
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)83.207, 83.207, 42.056
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number145
Space group name H-MP32

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要素

#1: タンパク質 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / Double minute 2 protein / Hdm2 / Oncoprotein Mdm2 / RING-type E3 ubiquitin transferase Mdm2 / p53- ...Double minute 2 protein / Hdm2 / Oncoprotein Mdm2 / RING-type E3 ubiquitin transferase Mdm2 / p53-binding protein Mdm2


分子量: 12592.401 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MDM2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q00987, RING-type E3 ubiquitin transferase
#2: 化合物 ChemComp-G7I / Brigimadlin


分子量: 591.460 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H25Cl2FN4O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 215 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.22 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.72 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7
詳細: 22% PEG 3350, 0.1M sodium sulphate, 10 mM manganes chloride

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X06SA / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年11月2日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.461→41.6 Å / Num. obs: 45565 / % possible obs: 80.8 % / 冗長度: 9.4 % / CC1/2: 0.997 / Rpim(I) all: 0.029 / Net I/σ(I): 11.9
反射 シェル解像度: 1.461→1.553 Å / Num. unique obs: 2282 / CC1/2: 0.51

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
autoPROCデータ削減
XDS(VERSION Feb 5データ削減
autoPROCデータ削減
autoPROC(Version 1.1.7)データスケーリング
Aimlessデータスケーリング
BUSTER2.11.8 (8-JUN-2022)精密化
BUSTER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.461→41.6 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.952 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.943 / SU R Cruickshank DPI: 0.1 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.085 / SU Rfree Blow DPI: 0.084 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.085
詳細: HYDROGENS WERE FULLY REFINED WITH FULL OCCUPANCY AT NUCLEAR POSITION.
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2261 2233 4.9 %RANDOM
Rwork0.1994 ---
obs0.2007 45565 80.7 %-
原子変位パラメータBiso mean: 41.12 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.4161 Å20 Å20 Å2
2--0.4161 Å20 Å2
3----0.8321 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.2 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.461→41.6 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2260 0 123 215 2598
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.014910HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.048926HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1452SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes777HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it4901HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.81
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion17.89
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion306SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies2HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact4772SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.461→1.52 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2749 -4.71 %
Rwork0.2772 869 -
obs--14.27 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.73880.21940.24480.89420.49581.7206-0.0158-0.0208-0.04870.0587-0.08450.05560.093-0.17090.1004-0.027-0.02420.01810.0145-0.0149-0.020230.2164-29.22326.6641
21.32250.30910.74790.6619-0.34032.4226-0.02070.0844-0.01450.0682-0.1289-0.1226-0.12440.160.1496-0.0211-0.0351-0.0151-0.00410.0264-0.018111.5393-42.518821.8253
31.7421-0.08590.3815.28260.48263.17720.2780.42770.5601-0.0890.22210.1344-0.37120.0636-0.5001-0.21720.00920.1873-0.21230.22730.364238.3593-59.722630.4624
40.43440.1678-0.2990.0489-0.30730-0.05630.0334-0.2043-0.0276-0.0358-0.114-0.0007-0.08520.09210.0407-0.0475-0.0001-0.02240.00310.053727.5456-45.319922.801
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }
2X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }
3X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }
4X-RAY DIFFRACTION4{ X|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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