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- PDB-8pvy: Cryo-EM structure of the human BRISC dimer complex bound to compo... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8pvy
タイトルCryo-EM structure of the human BRISC dimer complex bound to compound FX-171-C
要素
  • (BRISC and BRCA1-A complex member ...) x 2
  • BRISC complex subunit Abraxas 2
  • Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
キーワードSIGNALING PROTEIN / BRISC / BRCC36 / deubiquitylase / inhibitor / complex
機能・相同性
機能・相同性情報


peroxisome targeting sequence binding / BRISC complex / BRCA1-A complex / attachment of spindle microtubules to kinetochore / nuclear ubiquitin ligase complex / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ / regulation of DNA damage checkpoint / mitotic G2/M transition checkpoint / tumor necrosis factor receptor binding / metal-dependent deubiquitinase activity ...peroxisome targeting sequence binding / BRISC complex / BRCA1-A complex / attachment of spindle microtubules to kinetochore / nuclear ubiquitin ligase complex / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ / regulation of DNA damage checkpoint / mitotic G2/M transition checkpoint / tumor necrosis factor receptor binding / metal-dependent deubiquitinase activity / protein K63-linked deubiquitination / K63-linked deubiquitinase activity / response to ionizing radiation / hematopoietic stem cell proliferation / DNA repair-dependent chromatin remodeling / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling / polyubiquitin modification-dependent protein binding / protein deubiquitination / mitotic spindle assembly / response to X-ray / ubiquitin ligase complex / regulation of DNA repair / enzyme regulator activity / cellular response to ionizing radiation / positive regulation of DNA repair / response to ischemia / chromosome segregation / Nonhomologous End-Joining (NHEJ) / G2/M DNA damage checkpoint / Metalloprotease DUBs / spindle pole / metallopeptidase activity / Recruitment and ATM-mediated phosphorylation of repair and signaling proteins at DNA double strand breaks / double-strand break repair / mitotic cell cycle / Processing of DNA double-strand break ends / chromatin organization / microtubule binding / microtubule / cysteine-type deubiquitinase activity / nuclear body / ciliary basal body / cell division / apoptotic process / DNA damage response / negative regulation of apoptotic process / signal transduction / proteolysis / nucleoplasm / metal ion binding / identical protein binding / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
BRISC and BRCA1-A complex member 1 / FAM175 family, BRISC complex, Abro1 subunit / BRCA1-A complex subunit BRE / Brain and reproductive organ-expressed protein (BRE) / Brcc36 isopeptidase / BRCC36, C-terminal helical domain / BRCC36 C-terminal helical domain / FAM175 family / BRCA1-A complex subunit Abraxas 1 MPN domain / : ...BRISC and BRCA1-A complex member 1 / FAM175 family, BRISC complex, Abro1 subunit / BRCA1-A complex subunit BRE / Brain and reproductive organ-expressed protein (BRE) / Brcc36 isopeptidase / BRCC36, C-terminal helical domain / BRCC36 C-terminal helical domain / FAM175 family / BRCA1-A complex subunit Abraxas 1 MPN domain / : / JAB1/Mov34/MPN/PAD-1 ubiquitin protease / JAB/MPN domain / JAB1/MPN/MOV34 metalloenzyme domain / MPN domain / MPN domain profile. / von Willebrand factor A-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36 / BRISC complex subunit Abraxas 2 / BRISC and BRCA1-A complex member 1 / BRISC and BRCA1-A complex member 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.02 Å
データ登録者Chandler, F. / Zeqiraj, E.
資金援助 英国, 2件
組織認可番号国
Wellcome Trust219997/Z/19/Z 英国
Wellcome Trust 英国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2025
タイトル: Molecular glues that inhibit deubiquitylase activity and inflammatory signaling.
著者: Francesca Chandler / Poli Adi Narayana Reddy / Smita Bhutda / Rebecca L Ross / Arindam Datta / Miriam Walden / Kieran Walker / Stefano Di Donato / Joel A Cassel / Michael A Prakesch / Ahmed ...著者: Francesca Chandler / Poli Adi Narayana Reddy / Smita Bhutda / Rebecca L Ross / Arindam Datta / Miriam Walden / Kieran Walker / Stefano Di Donato / Joel A Cassel / Michael A Prakesch / Ahmed Aman / Alessandro Datti / Lisa J Campbell / Martina Foglizzo / Lillie Bell / Daniel N Stein / James R Ault / Rima S Al-Awar / Antonio N Calabrese / Frank Sicheri / Francesco Del Galdo / Joseph M Salvino / Roger A Greenberg / Elton Zeqiraj /
要旨: Deubiquitylases (DUBs) are crucial in cell signaling and are often regulated by interactions within protein complexes. The BRCC36 isopeptidase complex (BRISC) regulates inflammatory signaling by ...Deubiquitylases (DUBs) are crucial in cell signaling and are often regulated by interactions within protein complexes. The BRCC36 isopeptidase complex (BRISC) regulates inflammatory signaling by cleaving K63-linked polyubiquitin chains on type I interferon receptors (IFNAR1). As a Zn-dependent JAMM/MPN (JAB1, MOV34, MPR1, Pad1 N-terminal) DUB, BRCC36 is challenging to target with selective inhibitors. Here, we discover first-in-class inhibitors, termed BRISC molecular glues (BLUEs), which stabilize a 16-subunit human BRISC dimer in an autoinhibited conformation, blocking active sites and interactions with the targeting subunit, serine hydroxymethyltransferase 2. This unique mode of action results in selective inhibition of BRISC over related complexes with the same catalytic subunit, splice variants and other JAMM/MPN DUBs. BLUE treatment reduced interferon-stimulated gene expression in cells containing wild-type BRISC and this effect was abolished when using structure-guided, inhibitor-resistant BRISC mutants. Additionally, BLUEs increase IFNAR1 ubiquitylation and decrease IFNAR1 surface levels, offering a potential strategy to mitigate type I interferon-mediated diseases. Our approach also provides a template for designing selective inhibitors of large protein complexes by promoting rather than blocking protein-protein interactions.
履歴
登録2023年7月18日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年2月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年8月20日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
B: BRISC complex subunit Abraxas 2
C: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
D: BRISC complex subunit Abraxas 2
E: BRISC and BRCA1-A complex member 2
F: BRISC and BRCA1-A complex member 2
G: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
H: BRISC complex subunit Abraxas 2
I: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
J: BRISC complex subunit Abraxas 2
K: BRISC and BRCA1-A complex member 2
L: BRISC and BRCA1-A complex member 2
M: BRISC and BRCA1-A complex member 1
N: BRISC and BRCA1-A complex member 1
O: BRISC and BRCA1-A complex member 1
P: BRISC and BRCA1-A complex member 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)560,96322
ポリマ－559,59516
非ポリマー1,3686
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable, mass spectrometry, native mass spectrometry indicated a 654 kDa complex, assay for oligomerization, mass photometry identified a 652 kDa complex
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 , 2種, 8分子 ACGIBDHJ

#1: タンパク質
Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36 / BRCA1-A complex subunit BRCC36 / BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 3 / BRCA1/BRCA2-containing ...BRCA1-A complex subunit BRCC36 / BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 3 / BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 36 / BRISC complex subunit BRCC36


分子量: 35703.492 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BRCC3, BRCC36, C6.1A, CXorf53
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P46736, 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ
#2: タンパク質
BRISC complex subunit Abraxas 2 / Abraxas brother protein 1 / Protein FAM175B


分子量: 31033.945 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ABRAXAS2, ABRO1, FAM175B, KIAA0157
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q15018

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BRISC and BRCA1-A complex member ... , 2種, 8分子 EFKLMNOP

#3: タンパク質
BRISC and BRCA1-A complex member 2 / BRCA1-A complex subunit BRE / BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 45 / Brain and reproductive ...BRCA1-A complex subunit BRE / BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 45 / Brain and reproductive organ-expressed protein


分子量: 43721.602 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BABAM2, BRCC45, BRE
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9NXR7
#4: タンパク質
BRISC and BRCA1-A complex member 1 / Mediator of RAP80 interactions and targeting subunit of 40 kDa / New component of the BRCA1-A complex


分子量: 29439.723 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BABAM1, C19orf62, MERIT40, NBA1, HSPC142
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9NWV8

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非ポリマー , 2種, 6分子

#5: 化合物
ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#6: 化合物 ChemComp-G1V / N-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-1-[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonyl-4-[[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonylamino]pyrazole-3-carboxamide / N-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4-(2,6-dichlorobenzamido)-1-(2,6-dichlorobenzoyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide


分子量: 553.225 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H17Cl4N5O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#4 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.654 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 25 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM TCEP
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
125 mM4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acidHEPES1
2150 mMsodium chlorideNaCl1
31 mMtris(2-carboxyethyl)phosphineTCEP1
試料濃度: 0.3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: BRISCdNdC at 0.7 mg/mL (5 uM) was mixed with FX-171-C at 400 uM.
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 165000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1600 nm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 3.43 sec. / 電子線照射量: 34.97 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 16750
電子光学装置エネルギーフィルター名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルタースリット幅: 10 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1crYOLO1.6.1粒子像選択
2EPU3.2.0画像取得
4CTFFINDCTF補正
9RELION3.1.1初期オイラー角割当
10RELION3.1.1最終オイラー角割当
11RELION3.1.1分類
12RELION3.1.1３次元再構成
13PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 2458785
3次元再構成解像度: 3.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 632988 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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